原發(fā)性進行性凍結(jié)步態(tài)(primary progressive freezing gait, PPFG)最早由Achiron提出,是一種獨立的疾病實體,在臨床上具有獨特的自然病程[1]。該病病人以始動踟躇或起步困難為首發(fā)表現(xiàn),在發(fā)病初的3年里引起步態(tài)凍結(jié),隨后引發(fā)姿勢不穩(wěn)及跌倒,可伴有運動遲緩及肌強直,且對多巴胺能藥物無反應(yīng)[2]?，F(xiàn)報道1例首診帕金森綜合征,考慮早期帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的病人,經(jīng)過隨訪診斷為PPFG,結(jié)合其診療過程及影像學(xué)資料復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

病人,女性,68歲,因“進行性起步轉(zhuǎn)身困難3年2個月,頻繁跌跤1年余”于2018年7月14日入院。病人自2015年5月無明顯誘因下出現(xiàn)起步、轉(zhuǎn)身困難,感覺腳“粘”在地上,需數(shù)秒后才能邁開腳,一旦起步,可正常行走,當(dāng)通過狹窄空間、情緒緊張或接近目的地時癥狀可再次出現(xiàn),自覺手腳精細動作較以前稍緩慢。病人2017年2月25日因“起步、轉(zhuǎn)身困難1年9個月”入我院門診就診,當(dāng)時無慌張步態(tài)、無跌倒,查體臥立位血壓115/75 mmHg,神志清,嗅覺正常,言語流利,字跡清楚,書寫稍緩慢,無小寫征,雙側(cè)額紋、眼裂、鼻唇溝、口角對稱,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑3 mm,眼球各方向運動正常,咽反射正常,四肢肌力5級,雙上肢肌張力正常,雙下肢肌張力僅在鏡像運動時可查出稍高,腱反射對稱活躍,雙側(cè)Hoffmann征(-),雙側(cè)Babinski征(-),全身深淺感覺對稱,雙側(cè)指鼻試驗、跟膝脛試驗準(zhǔn)確。病人起步、轉(zhuǎn)身時雙腳猶豫,需停頓數(shù)秒才能邁步行走,當(dāng)時診斷為PD,考慮早期PD可能,予美多芭62.5 mg,3次/d,病人服藥后自覺起步轉(zhuǎn)身困難無好轉(zhuǎn),于2017年4月開始出現(xiàn)跌跤,均為向前跌倒,多次赴我院及外院就診,曾口服美多芭、息寧、司來吉蘭等藥物,癥狀未見緩解,起步轉(zhuǎn)身困難發(fā)生頻率逐漸增加,跌跤次數(shù)增多,病人自覺手腳精細活動未進一步變慢,無明顯肢體僵硬,無言語發(fā)音含糊,無進食飲水嗆咳,無明顯抑郁焦慮,夜間睡眠尚可,大小便正常。既往無高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、腦炎病史,無吸煙、飲酒史,無農(nóng)藥、毒物、疫區(qū)疫水接觸史。查體同2017年2月門診檢查。

影像學(xué)檢查:2017年2月25日頭顱磁共振示彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、T1加權(quán)成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging,T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(Fluidattenuated inversion recovery,Flair)、動脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling,ASL)未見異常,磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)示兩側(cè)黑質(zhì)燕尾征消失。2017年6月24日18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG PET):雙側(cè)前額葉及右側(cè)頂葉FDG代謝減低。2018年7月14日復(fù)查頭顱磁共振示DWI、T1WI、T2WI、Flair、ASL未見異常,SWI示兩側(cè)黑質(zhì)燕尾征消失。

實驗室檢查:血尿常規(guī)、生化、凝血常規(guī)、血糖、血脂、感染性標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物、血清葉酸及維生素B12、自身抗體、銅藍蛋白無明顯異常。

病人入院后停用美多芭,予艾地苯醌片30 mg,3次/d,司來吉蘭5 mg,2次/d口服,病人起步轉(zhuǎn)身困難仍無緩解,伴有向前跌倒。修正診斷為PPFG,并持續(xù)隨訪病人。

2 討論

凍結(jié)步態(tài)被描述為“盡管有走路意愿,但腳的前向運動呈短暫性、發(fā)作性停止或明顯減少的狀態(tài)”[3]。癥狀通常發(fā)生在起步、轉(zhuǎn)身或通過狹窄的空間時,在明顯的障礙物前或者即將到達目的地的時候也會出現(xiàn)。凍結(jié)步態(tài)是包含各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個特殊癥狀,包括PD、進行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome,CBS)、血管性PD和正常壓力腦積水[4]。凍結(jié)步態(tài)經(jīng)常發(fā)生于PD病人中,估計患病率為30%～60%[5]。凍結(jié)步態(tài)通常出現(xiàn)在PD的晚期階段,但也可以在早期階段出現(xiàn)[3]。

本例病人為老年女性,以凍結(jié)步態(tài)為首發(fā)癥狀,伴運動遲緩,雙下肢肌張力在鏡像運動時可查出稍高,根據(jù)國際運動障礙協(xié)會(movement disorder society,MDS)公布的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],病人初診為帕金森綜合征,考慮早期PD可能。

病人初診行功能磁共振檢查SWI示兩側(cè)黑質(zhì)燕尾征消失,提示病人為早期PD可能。1999年,Damier等[7]通過尸檢病理學(xué)發(fā)現(xiàn)了一種PD生物標(biāo)志物,即黑質(zhì)中的黑質(zhì)小體。它是健康黑質(zhì)中的多巴胺能細胞,鈣拮抗蛋白D28K免疫組織染色陰性。黑質(zhì)小體共有5組,其中黑質(zhì)小體-1是其中最大的組,在PD病人中顯示多達98%耗竭的多巴胺能細胞屬于黑質(zhì)小體-1。正常的黑質(zhì)小體-1可以很容易地在高分辨率3T-SWI上顯現(xiàn)出黑質(zhì)背外側(cè)的“燕尾”征,這種特征在PD病人中是消失的[8]。

病人于外院行18F-FDG PET檢查顯示雙側(cè)前額葉及右側(cè)頂葉FDG代謝減低。18F-FDG PET成像因其顯像可靠、準(zhǔn)確,廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的診斷。Huang等[9]對15例診斷為早期PD的病人行18F-FDG PET顯像發(fā)現(xiàn),隨著病情的進展,PD病人丘腦底核和內(nèi)側(cè)蒼白球的葡萄糖代謝增加,背側(cè)腦橋和初級皮質(zhì)運動區(qū)葡萄糖代謝增加更明顯。Matthews等[10]對17例健康對照和23例PD病人基于18F-FDGPET的葡萄糖代謝的PD相關(guān)模式分析后發(fā)現(xiàn),PD病人小腦、腦橋、丘腦、旁中回和豆?fàn)詈讼鄬τ谌X的葡萄糖代謝增高,枕葉和前額區(qū)葡萄糖代謝減退。Thobois等[11]通過18F-FDG PET研究腦葡萄糖代謝發(fā)現(xiàn),PSP的特征是額葉、尾狀核和中腦葡萄糖代謝減退,而MSA的特征是小腦、腦橋和殼核葡萄糖代謝減退；皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration,CBD)的特征是一側(cè)腦額頂葉、丘腦和紋狀體代謝減退；PD的特征是殼核、感覺運動皮層和小腦葡萄糖代謝未出現(xiàn)減退。本例病人的18F-FDG PET檢查結(jié)果顯示腦葡萄糖代謝未出現(xiàn)PD相對典型的基底節(jié)區(qū)、腦干、小腦部位葡萄糖代謝增高的表現(xiàn)。

本例病人以進展性步態(tài)凍結(jié)為主要臨床表現(xiàn),凍結(jié)步態(tài)幾乎為本例病人唯一起病癥狀,起病3年內(nèi)出現(xiàn)跌倒,合并輕度運動遲緩、雙下肢肌張力稍高等帕金森綜合征癥狀及體征,治療上對多巴胺能藥物無反應(yīng),臨床診斷需要考慮PPFG或進行性核上性麻痹進展性凍結(jié)步態(tài)型(PSP-PGF)可能。

根據(jù)2017年Lancet Neurol發(fā)表的PSP診斷新標(biāo)準(zhǔn)及MDS發(fā)表的PSP診斷標(biāo)準(zhǔn), PSP-PGF是變異型PSP的一種[12-13]。該型早期僅表現(xiàn)為單純步態(tài)凍結(jié),部分病人出現(xiàn)構(gòu)音障礙、輕度認知障礙,可累及書寫能力,對左旋多巴無明顯療效。構(gòu)音障礙及書寫障礙是該病常見的伴隨癥狀。結(jié)合本例病人的起病癥狀及臨床進展,病人無構(gòu)音障礙、認知障礙及書寫障礙,合并輕度帕金森綜合征表現(xiàn),臨床診斷考慮PPFG可能性大。

目前對于PPFG作為一個獨立的疾病實體尚有爭議,Factor等[14]對9例診斷為PPFG的病人進行6～16年的隨訪,發(fā)現(xiàn)有2例病人在病理學(xué)上被診斷為蒼白球黑質(zhì)丘腦下核變性和彌漫性路易體病,有4例病人在臨床上演變?yōu)镻SP和CBD,并由此提出PPFG不是一種獨立的疾病,而是一種包含多種病因的綜合征。Fasano等[15]以123I-FP-CIT SPECT評估黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體功能對13例臨床診斷為PPFG的病人進行平均時長3年的隨訪分析,初期SPECT異常的8例病人有4例修正診斷為PSP,1例修正診斷為PSP-PGF,而SPECT正常的5例病人中有2例修正診斷為CBS,1例修正診斷為原發(fā)性側(cè)索硬化癥,并由此認為PPFG是一種可由多種神經(jīng)退行性疾病引起的臨床綜合征,建議將其歸為帕金森疊加綜合征。

3 結(jié)論

對于PPFG診斷的爭議說明需要長期隨訪或尸檢病理學(xué)才能準(zhǔn)確診斷該病。本例病人的18F-FDG PET顯示雙側(cè)前額葉及右側(cè)頂葉代謝減低,功能磁共振SWI出現(xiàn)類似于PD的黑質(zhì)“燕尾征”消失的影像改變,目前相關(guān)文獻報道極少,缺乏大樣本病例研究證據(jù),其發(fā)生機制尚不清楚,還需要更多的臨床病例及相應(yīng)的影像學(xué)證據(jù)。