1 前言

代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)是以腹部肥胖、血脂異常[高甘油三酯、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、膽固醇水平]、高血糖和高血壓為特征的臨床疾病。全世界約有四分之一的成年人患有MetS,這是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

骨質(zhì)疏松是一種代謝性骨病,易發(fā)于老年人中。其特征為骨量減少和骨微結構惡化,最終導致骨骼易碎和易發(fā)生骨折。由于高發(fā)病率(全球超2億人)、高死亡率和高昂的醫(yī)療保健費用,骨質(zhì)疏松癥已成為一個主要的健康問題。

這2種疾病的發(fā)生基本取決于生活方式、遺傳、代謝、營養(yǎng)和激素等因素。腹型肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓是骨質(zhì)疏松癥的相關因素,也是MetS的相關疾病[1]。腹部肥胖被認為與骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松有關[2]。然而,也有研究表明,肥胖、超重和高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)可以防止骨質(zhì)流失,從而降低骨折風險[3]。此外,血脂異常與骨質(zhì)疏松癥之間關系也尚未確定,高血糖和高血壓對骨骼健康的影響報道也是相互矛盾的。因此,本文綜述了MetS動物模型和人類流行病學研究中骨丟失與MetS的證據(jù),同時討論了經(jīng)體外研究證實的因MetS引起的骨丟失的發(fā)病機理。

2 MetS與骨質(zhì)疏松癥之間的關聯(lián)

2.1 MetS動物模型研究 對動物飼喂西化飲食(高脂肪、高蛋白、高熱量、低含量不飽和脂肪酸、低維生素),結果顯示實驗動物股骨、脊椎骨密度 (BMD)和骨骼礦物質(zhì)含量(bone mineral content,BMC)水平均降低[4]。Li等[5]使用高脂(HF)飲食飼喂患MetS的C57Bl/6小鼠,結果顯示MetS小鼠出現(xiàn)牙槽骨損失、破骨細胞生成和炎癥等癥狀。

2.1.1 肥胖:Halade等[6]使用含10%玉米油的HF飲食誘導12個月大的雌性C57Bl/6J小鼠肥胖,6個月后小鼠體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪量、腹部脂肪量、空腹血糖、空腹血清胰島素均升高,同時BMD降低。除此之外,骨組織形態(tài)學分析顯示,肥胖小鼠出現(xiàn)股骨干骺端骨小梁分布稀疏,骨小梁變細及斷裂,伴骨髓腔中有大量脂肪浸潤[7]。最近的一項研究利用微型計算機斷層掃描分析HF飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠,結果顯示小鼠骨小梁體積和皮質(zhì)骨生長減少[8]。

2.1.2 血脂異常:由于內(nèi)臟脂肪的積累,肥胖和血脂異常通常同時發(fā)生。Graham等[9]報道,HF飲食能夠引起小鼠高膽固醇血癥,總膽固醇、LDL和未酯化膽固醇水平增高進一步影響骨質(zhì)量,導致BMC、骨組織力學性能及骨小梁結構參數(shù)降低。Pirih等[10]后續(xù)實驗發(fā)現(xiàn),HF飲食誘導的高脂血癥小鼠表現(xiàn)出血清膽固醇升高,血糖水平升高和高密度脂蛋白(HDL)水平降低。微型計算機斷層掃描分析表明,小鼠骨表面和骨量減少,表明高脂血癥小鼠發(fā)生骨質(zhì)重塑。高脂血癥小鼠血清生化指標分析顯示,甲狀旁腺激素(PTH)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、1型膠原C-末端肽(CTX)(骨吸收標志物)、鈣和磷增加,同時發(fā)現(xiàn)了較低水平的1型原膠原氨基-末端前肽(PINP)(骨形成標志物)。高膽固醇血癥小鼠股骨和椎骨的皮質(zhì)和骨小梁骨質(zhì)流失,因此骨骼的機械強度顯著下降[11]。

2.1.3 高血糖:高血糖是糖尿病的特征。Ward等[12]研究表明,與正常大鼠相比,糖尿病大鼠腎小球濾過率更高,尿鈣增加,鈣重吸收量減少,骨形成標志物骨鈣素水平降低53%。Kianifard等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與正常大鼠相比,糖尿病Cohen大鼠(2型糖尿病非肥胖大鼠)的股骨遠端和椎骨的BMD顯著降低。

2.1.4 高血壓:已經(jīng)有研究報道了鈣代謝在高血壓和骨質(zhì)疏松癥中的重要性。在比較高血壓大鼠(SHR)和血壓正常的Wistar-Kyotorats大鼠(WKY)的體內(nèi)實驗中,SHR大鼠BMD和骨鎂含量均較低。在飲食中添加含鈣食物,SHR和WKY大鼠中BMD和骨鈣含量均增加,但骨鎂含量均降低。此外,與WKY大鼠相比,SHR大鼠中存在低百分比的骨小梁面積和新形成的骨區(qū)域[13]。這些發(fā)現(xiàn)暗示了高血壓和骨流失之間有顯著的關系。

2.2 人類流行病學研究 與動物研究不同,人類流行病學研究中骨骼健康與MetS之間的關系并不確定。Li等[5]研究顯示,女性MetS病人骨質(zhì)疏松性非椎體骨折的發(fā)生率顯著高于男性(OR=3.76,95%CI為1.27～11.13)。與沒有MetS的病人相比,患有MetS的男性和女性全髖部的BMD均較低,這意味著MetS可能是骨質(zhì)疏松性骨折的一個危險因素。一項隊列研究顯示,MetS和2型糖尿病與BMD之間存在負相關,男性MetS和糖尿病均與BMD降低和骨質(zhì)疏松癥患病率升高相關[14]。Kim等[2]在韓國人群中進行的橫斷面研究表明,與正常人相比,MetS病人的股骨頸BMD較低。腰圍是所有MetS相關疾病中BMD最顯著的預測因子。在Wang等[15]進行的一項包含9930例40歲以上中國成年人的研究中,患有MetS的女性骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率較高(OR=1.22，95%CI為1.12～1.54),而男性則不然。

一些研究還報道了MetS與骨骼健康之間的正相關關系。 在美國的一項回顧性研究中,22%的受試者被發(fā)現(xiàn)患有MetS,與沒有MetS的病人相比,患有MetS的受試者具有更高的股骨頸BMD[16]。

盡管MetS和骨質(zhì)疏松癥之間的關聯(lián)已得到充分證實,但需要考慮這些研究的局限性。首先,這些隊列研究受到選擇偏倚的影響,因為受試者選自固定的人群,因此很難將研究結果推廣到其他人群。其次,BMD的評估僅在骨骼的特定部位進行,但MetS和BMD的關系在其他部位可能不同。

3 由MetS相關疾病引起的骨質(zhì)疏松癥的潛在機制

傳統(tǒng)觀點認為,肥胖對骨骼具有保護作用。這歸因于骨骼上的機械負荷以及脂肪細胞將雄激素轉(zhuǎn)化為17-雌二醇的能力增加,從而導致BMD增加[17]。然而,體脂僅占人類正常總體質(zhì)量的16%～25%,而剩余的身體成分是瘦體質(zhì)量。脂肪量和瘦體質(zhì)量對BMD的相對貢獻尚無數(shù)據(jù)。

之后的研究也發(fā)現(xiàn)了與之矛盾的結果:肥胖引起過多的脂肪量和內(nèi)臟脂肪堆積會導致骨質(zhì)疏松癥的風險增加。脂肪細胞和成骨細胞(源于共同的祖細胞)分化的平衡分布受各種信號通路的調(diào)節(jié)。脂肪組織起到能量儲存的作用,也是激素和炎癥介質(zhì)的來源,如TNF-α、白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、C-反應蛋白(CRP)、瘦素和脂聯(lián)素[18]。高水平的促炎細胞因子可刺激破骨細胞分化和骨吸收[19]。瘦素的升高和(或)脂肪細胞分泌脂聯(lián)素有助于巨噬細胞向脂肪組織的轉(zhuǎn)運,而巨噬細胞是促炎因子的另一個來源,進一步促成促炎細胞因子對肥胖癥骨代謝的不利影響[17]。

血脂異常與骨質(zhì)疏松癥之間的關聯(lián)與肥胖相似,因為脂肪組織增多是兩種病癥的共同特征。脂質(zhì)代謝紊亂可能導致高水平的脂質(zhì)氧化。脂質(zhì)氧化可刺激脂肪細胞分化,同時通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ(PPAR-γ)來抑制成骨細胞分化。PPAR-γ是核激素受體亞家族的成員,其在脂肪細胞中表達以增強和介導脂肪細胞的分化和增殖[20]。已經(jīng)確定PPAR-γ是用于檢測脂肪酸衍生的信號分子的特異受體,暗示其對脂肪酸控制脂質(zhì)代謝和炎癥的敏感性。據(jù)報道,活化的PPAR-γ可增強脂肪細胞分化并抑制各種間充質(zhì)細胞系和骨髓中的成骨細胞形成[21]。

骨代謝的另一種機制是由核因子(NF-κB)配體的受體激活劑(RANKL)/NF-κB(RANK)/骨保護素(OPG)和Wnt-catenin信號通路控制的脂肪細胞和成骨細胞增殖之間的轉(zhuǎn)換,該過程由一系列級聯(lián)事件和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)[22]。成骨細胞或活化的T細胞分泌RANKL,RANK是在破骨細胞質(zhì)膜上表達的表面分子。RANKL和RANK之間的相互作用是破骨細胞生成的關鍵介質(zhì),并由OPG負調(diào)控[25]。OPG是一種蛋白質(zhì),屬于由成骨細胞合成的TNF受體家族,能夠與RANKL結合,從而抑制RANKL-RANK相互作用和破骨細胞生成[24]。Xu等[7]進行了全面的體外和體內(nèi)研究,確定脂肪細胞降低了OPG/RANKL比例并增加了破骨細胞上RANK的表達。另一項研究表明,脂肪細胞分泌因子可刺激成骨細胞增加RANKL的表達,并減少OPG的產(chǎn)生[6]。

Wnt-catenin途徑可調(diào)節(jié)細胞生物學的許多過程,例如脂肪細胞和成骨細胞分化之間的相互約束過程,該途徑?jīng)Q定了間充質(zhì)細胞的命運,其活化有利于成骨細胞生成。分泌的卷曲相關蛋白1(sFRP-1)通過與Wnt配體結合而成為Wnt-catenin信號通路的拮抗劑。 sFRP-1的過度表達通常通過Wnt-catenin途徑抑制體外成骨細胞增殖[25]。Kang等[26]的一項研究證明,Wnt-catenin的激活下調(diào)C/EBP和PPAR-γ的同時上調(diào)Runx2,導致成骨細胞生成激活,脂肪生成抑制。因此,脂肪累積和肥胖會增加sFRP-1的表達,其阻斷了Wnt-catenin蛋白信號通路,從而升高C/EBP和PPAR-γ增強脂肪細胞分化,同時下調(diào)Runx2抑制成骨細胞形成(圖1)。

圖1 炎癥導致的骨丟失機制

高血糖導致骨流失的機制與升高炎癥反應和鈣代謝紊亂有關。糖尿病病人胰島素分泌和(或)胰島素作用受損,導致TNF-α和IL-6水平增加。STZ誘導的糖尿病小鼠的體內(nèi)研究顯示,TNF-α、巨噬細胞集落刺激因子和RANKL的mRNA表達顯著升高,導致骨形成抑制和骨強度降低[27]。另一方面,體外實驗表明,高葡萄糖濃度是導致骨質(zhì)流失的原因,高血糖可導致骨鈣素mRNA和Runx2的表達下降,同時促進PPAR-γ表達[28]。在糖尿病中,晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的積累導致骨質(zhì)量和強度降低。AGE可增強小鼠未分割骨細胞的骨吸收,誘導間充質(zhì)干細胞凋亡。據(jù)報道,胰島素樣生長因子(IGF)-1缺乏與低BMD、低骨量、骨生長障礙和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展有關[29]。

鈣代謝異常是導致高血壓和骨質(zhì)疏松癥的關鍵因素。高血壓導致尿鈣排泄增加,血液中的鈣被腎小球過濾,而高鈣水平可以增加對骨強度的保護作用,進而減少高血壓病人骨質(zhì)疏松相關的骨折。

4 總結和展望

了解MetS與骨質(zhì)疏松癥之間的關系,對這2種疾病的治療和干預有重要意義。干擾鈣穩(wěn)態(tài)、誘導炎癥反應和氧化應激、控制骨形成和骨吸收的耦合過程是治療骨質(zhì)疏松癥的有效手段。同時,在預防骨質(zhì)疏松性骨折時應考慮MetS的治療。此外,在調(diào)查MetS與骨質(zhì)疏松癥之間的關系時,應考慮性別、年齡、種族、生活方式和飲食習慣的影響。