劉松鴿，李曉娜，侯宏敏，王軍凱

( 河南科技大學附屬許昌市中心醫(yī)院病理科，河南 許昌461000)

Merkel 細胞癌( MCC) 是一種罕見的惡性神經(jīng)內分泌腫瘤，好發(fā)于老年人和免疫抑制患者，病變大部分位于陽光照射部位的皮膚，具有高度侵襲性、易轉移、預后差。近幾年，發(fā)病率呈上升趨勢，因此，正確、及時地診斷MCC 顯得尤為重要。本文分析河南科技大學附屬許昌市中心醫(yī)院2 例皮膚MCC，并總結近10 年報道病例，進行文獻復習，探討MCC 的病因、診斷及鑒別診斷、治療及預后，以提高對MCC 的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例1，女，68 歲，發(fā)現(xiàn)左乳腫塊1 月余，于2016 年4 月入院。查體:左乳外上象限可觸及一大小2 cm×1 cm 的腫塊，表皮無紅腫，質地硬，無觸痛，邊界清，活動度好，無波動感，無乳頭溢液。彩超提示左側乳腺內實質性異?；芈暎珺I-RADS 4 級。行乳腺腫塊空心針穿刺活檢，病理診斷: 皮膚MCC。入院后完善檢查，發(fā)現(xiàn)左下肢股部皮膚可觸及一大小1 cm×1 cm 質硬腫物，活動度尚可，邊界清。行左乳皮膚癌擴大切除術+左腋窩前哨淋巴結活檢+左下肢股部皮膚腫塊切除術+左側腹股溝腫大淋巴結切除術，病理示: 1) ( 左乳) MCC; 2) ( 左乳內側、外側、9 點鐘、3 點鐘、皮膚及底) 切緣未見癌組織;3) ( 左乳前哨) 淋巴結見轉移癌( 1/2) ;4) ( 左下肢)皮膚MCC;5) ( 左腹股溝) 淋巴結1 枚見轉移癌( 1/1) 。術中冰凍腋窩前哨淋巴結陽性，遂行腋窩淋巴結清掃，術后病理診斷:( 左腋窩) 淋巴結見轉移癌( 1/12) 。

病例2，女，70 歲，左面頰部無痛性腫物漸增大4 月余。4 月間，腫塊從黃豆大小長至蠶豆大小。2018 年10 月以“左面頰部基底細胞癌”收入院。查體:左面頰部見一外凸腫物，呈粉紅色，大小約1.5 cm×1.5 cm，質地稍韌，活動度可，與周圍組織界限清晰。腫塊切除術后病理診斷: ( 左面頰) 皮膚MCC 伴局灶鱗狀上皮原位癌。

1.2 檢測方法

2 例手術標本經(jīng)4%的中性甲醛液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，3 μm 厚常規(guī)制片，蘇木精-伊紅染色，光鏡下觀察。選取具有代表性的組織蠟塊制作厚度為4 μm 的涂膠白片，分別采用不同的抗體進行免疫組織化學染色( EnVision 兩步法) ，所選用的一抗包括CK、CK20、vimentin、CgA、Syn、CD56、CD99、Ki-67、mammaglobin、CK7、S-100、TTF-1、CD20、CD45RO、CD23、CD3、CD5、CD43、Pax5、Cyclin-D1、NF、Melan-A( 北京中杉金橋生物技術有限公司) ，DAB 顯色。

2 結果

2.1 巨檢

病例1:1) ( 左乳腫物) 灰黃色帶皮膚組織一塊，大小為14. 0 cm×7. 0 cm×1. 8 cm，梭形皮膚面積11 cm×5 cm。切開皮下可見一灰白色腫物，大小為2.0 cm×0.9 cm×0.6 cm，切面灰白色，實性，質中，有出血，全。2) ( 左下肢) 梭形帶皮膚組織一塊，大小為5.0 cm×4.0 cm×1.5 cm，真皮內見一結節(jié)狀腫物，大小為2.4 cm×1.9 cm×1.5 cm，切面呈灰白色，質中，與周圍組織分界較清。3) ( 左腹股溝) 灰白間灰黃色組織一塊，大小為5.5 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面見一結節(jié)狀腫物，大小為4.0 cm×2.5 cm×2.0 cm，切面呈灰白色，質中。

病例2: 梭形皮膚組織一塊，大小為3. 5 cm×2.5 cm×1.2 cm，表面見一類圓形突起，突起大小1.5 cm×1.4 cm×0.6 cm，切面灰白色，質軟。

2.2 鏡檢

病例1 左下肢股部腫物及病例2 腫瘤細胞均位于真皮層內，侵犯皮下脂肪組織，未累及表皮。病例1 乳腺腫瘤組織主要位于皮下脂肪組織( 封四圖1A) 。癌細胞呈較均勻一致的小圓形，片狀彌漫浸潤性生長，細胞核深染，呈細顆粒狀，胞漿稀少、透亮或嗜堿性，核分裂像易見。間質稀少，并富于血管。病例1 左下肢股部腫瘤組織內可見多灶狀壞死; 病例2 緊鄰腫瘤組織局灶表面鱗狀上皮異型性增生，未突破基底膜，呈原位癌表現(xiàn)( 封四圖1B—C) 。

2.3 免疫表型

2 例患者CK、CK20、CgA、Syn、CD56、CD99 均陽性表達，其中CK20 呈特征性的核旁逗點狀陽性( 封四圖2A—B) ，Ki-67 增殖指數(shù)約80%; 病例1 CK7、mammaglobin、TTF-1、CD20、CD45RO、CD3、CD43、Pax5、HMB45、Melan-A、S-100、NF 均陰性; 病例2 LCA、HMB45、Melan-A 陰性。

2.4 隨訪

2 例均經(jīng)隨訪，病例1 隨訪5 個月后失訪;病例2 拒絕治療，隨訪至今7 個月無復發(fā)及轉移。

3 討論

MCC 自1972 年被首次提出后，由于其超微結構和免疫表型類似于皮膚傳遞感覺的Merkel 細胞而命名［1］。但是隨著研究的不斷深入，大部分研究者認為成熟的Merkel 細胞可能并不是MCC 的原始細胞，部分認為其可能來源于Merkel 細胞致瘤性轉化的某個階段，部分認為MCC 起源于祖B 或前B細胞、成纖維細胞、真皮間充質干細胞、表皮祖細胞等［2-4］。

隨著人口老齡化及對疾病認識的提高，MCC 的發(fā)病率逐年增高，美國、澳大利亞及大部分歐洲國家病例增加明顯［5-6］。筆者檢索中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，2005 年以來國內報道病例近90 例，較2005 年以前報道( 40 余例)［7］成倍增加。MCC 發(fā)病年齡跨度很大( 7 ～109 歲) ，以老年人居多，中位年齡64 ～68 歲，男性多于女性( 1.53 ∶1)［8-9］。筆者統(tǒng)計國內2005 年以來報道病例，男39 例、女48 例，男女發(fā)病比例為1 ∶1.23，與呂蓓蓓等［8］的報道有差別，是否存在東西方差異，還有待更大數(shù)據(jù)分析。有研究［5，8，10］表明MCC 發(fā)生在50 歲以下小于5%，90%發(fā)生于50 歲以上，絕大多數(shù)癌癥發(fā)病年齡有明顯高峰期，然后隨著年齡增長發(fā)病率會明顯下降，而MCC 隨著年齡增長其發(fā)病率持續(xù)增高。MCC 好發(fā)于陽光照射部位，如面部、頸部及四肢等，其中以面部最多見。典型MCC 的臨床特點為老年人陽光暴露部位皮膚生長迅速的紅色或紫羅蘭色結節(jié)。另外，也有近15%的MCC 患者表現(xiàn)為無明確皮膚病變的淋巴結轉移［11］。

MCC 病因及發(fā)病機制尚不十分清楚。臨近赤道地區(qū)的非白種人、實性器官移植者及HIV 感染者發(fā)病率相對較高［1，10］，提示紫外線照射引起的DNA損傷和慢性免疫抑制是其重要致病途徑。除此之外，近年來研究［10］發(fā)現(xiàn)大部分MCC 由Merkel 細胞多瘤病毒( MCPyV) 的單克隆整合引起。有文獻［11］報道MCC 中MCPyV 的檢出率在80%以上，盡管外周血及其他器官系統(tǒng)也能檢測出MCPyV，但均無臨床癥狀，皮膚是MCPyV 感染的主要位置。MCPyV致癌分兩個階段，首先病毒整合到宿主DNA 上，促使宿主細胞表達病毒蛋白，該蛋白具有致癌作用，是癌癥的啟動子。病毒整合到宿主基因組可能是通過MCPyV 復制過程中偶然的基因組斷裂而發(fā)生的。然后，在病毒復制過程中，部分病毒蛋白發(fā)生突變，進入其他健康宿主細胞，腫瘤開始形成［1，8］。這些事件組合的可能性非常低，可能解釋為什么MCC 是罕見的。

病理診斷及鑒別診斷:腫瘤多位于真皮，可向皮下生長，通常不與表皮相連，與表皮間有一薄層纖維組織相隔。腫瘤細胞呈結節(jié)狀或梁狀排列，界限不清。腫瘤細胞的突出特點是呈藍染的小圓細胞，大小一致，胞質少，胞核突出，核分裂多見。高倍鏡下呈“裸核”狀，雙嗜性或嗜酸性?？梢姀V泛的單個腫瘤細胞壞死及核碎片。組織學檢查應注意: 有無伴隨其他類型腫瘤( 如鱗狀細胞癌、基底細胞癌等) ，是否有上皮或皮膚附屬器受累。在絕大多數(shù)( 約95%) MCC 中，CK20 呈灶狀或彌漫陽性，并呈特征性的核旁逗點陽性。神經(jīng)內分泌標記( 如CgA、Syn等) 也多為陽性。據(jù)報道［12］，約60%的MCC 會表達p63，且可能與總生存時間更短、疾病特異性生存率更低有關。CK7 一般陰性，但偶有病例報道呈陽性。最近文獻［1，7］報道SATB2 和MCPyV LT 是診斷MCC有用的標志物。鑒別診斷主要有:皮膚淋巴瘤、小細胞黑色素瘤、皮膚轉移性肺小細胞癌及其他皮膚小圓細胞腫瘤。免疫組織化學對這類腫瘤的鑒別診斷十分有幫助。CK20、CK7、CgA、Syn、LCA、HMB45、S100、TTF-1、P63、CD99、CD56 是一組有用的抗體。LCA 等淋巴造血系統(tǒng)標志物陽性提示皮膚淋巴瘤，HMB45、Melan-A、S-100 蛋白陽性提示小細胞黑色素瘤。筆者收集國內近10 年的報道，MCC 肺轉移率約8%。因此，MCC 和肺小細胞癌鑒別十分重要，免疫組織化學標記TTF-1 陽性、CK20 和LT 陰性提示肺小細胞癌轉移。然而，非肺源性的小細胞癌，比如腮腺、子宮頸等部位原發(fā)的小細胞癌，由于其經(jīng)常表達CK20，可能給鑒別診斷帶來極大挑戰(zhàn)，尤其是與原發(fā)部位不明的轉移性MCC，MCPyV 陽性或紫外線特征性突變可能提示MCC［1，10，13］。本文病例1首發(fā)癥狀為乳腺腫塊，由于小細胞惡性腫瘤轉移到乳腺的非常少見，且有時免疫組織化學表達有重疊，所以鑒別原發(fā)或轉移顯得非常困難，此時，臨床信息對診斷是非常有幫助的，該患者經(jīng)過全面檢查，發(fā)現(xiàn)左下肢股部皮膚有病變，腫瘤大小遠大于乳腺腫瘤，追溯病史，左下肢病變早于乳腺病變。結合CK7( -) 、CK20( +) ，及神經(jīng)內分泌標記陽性，排除了乳腺原發(fā)MCC 和神經(jīng)內分泌癌，考慮為左下肢MCC轉移至乳腺。

治療及預后:目前MCC 的治療尚無統(tǒng)一方案，主要以外科切除+放療為主。靶向治療和免疫抑制治療做為新型治療方案，正在試驗階段。有文獻［1］報道，將近半數(shù)晚期MCC 能從抗PD-1 和抗PD-L1抗體治療中受益。預后不良的因素有: 原發(fā)腫瘤直徑大于2 cm、頭頸部、免疫抑制狀態(tài)、遠處轉移和病理核分裂數(shù)大于10 個·HPF-1等。