陳偉紅，劉揚，李睿，呂佩源，徐國棟，劉衛(wèi)剛

陳偉紅,劉揚,李睿,等.伴嗜血細(xì)胞綜合征的隱球菌性腦膜腦炎1例[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2019,14(1)：53-54.

作者單位 1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院石家莊 050017 2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科石家莊 050051

新型隱球菌性腦膜腦炎（cryptococeal meningoencephmitis，CM）是由新型隱球菌感染腦膜和腦實質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病[1]。噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一種由免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)[2]。兩者進(jìn)展快、預(yù)后差，且較少伴發(fā)，因此就我院診治的1例并發(fā)HPS的CM病例進(jìn)行報道，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，36歲，主因“頭痛、嘔吐，伴意識障礙20余天”入院?；颊哂?0余天前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、嘔吐，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5℃，伴意識障礙，主要表現(xiàn)為雙眼向左下凝視、上臂屈曲，呼之不應(yīng)。既往自身免疫性溶血性貧血病史，平素規(guī)律口服激素等藥物治療等。查體可見患者背部及左肘部皮膚散在紫斑。神經(jīng)系統(tǒng)查體：淺昏迷，壓眶無反應(yīng)，左側(cè)瞳孔直接約4.5 mm，右側(cè)瞳孔直徑約3 mm，對光反射存在，余組顱神經(jīng)查體不合作，四肢肌力查體不合作，雙下肢肌張力減弱，雙上肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射（+），腦膜刺激征（－）。輔助檢查：頭顱MR示左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、左側(cè)中腦大腦腳、右側(cè)丘腦多發(fā)異常信號及雙側(cè)大腦半球多發(fā)條狀FLAIR高信號，腦膜腦炎？建議結(jié)合腦脊液檢查。腹部CT示：脾大。腦電圖示：廣泛輕度異常腦電圖、腦電地形圖。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見嗜血細(xì)胞，Coombs試驗（+），抗線粒體抗體（+）；生化全項示：甘油三酯：3.51 mmol/L；血清鐵蛋白：1 166.6 ng/mL；淋巴細(xì)胞免疫分析：CD3+92.34%，CD3+CD4+69.06%，CD4/CD8為3.48；1-3-β-D葡聚糖30.41 pg/mL。腰穿結(jié)果：腦脊液壓力＞330 mmHg。墨汁染色：可見隱球菌。穿刺液細(xì)菌培養(yǎng)：可見隱球菌。血液細(xì)菌培養(yǎng)：可見隱球菌。真菌感染18s基因測序鑒定報告單：新型隱球菌?？沽字贵w、抗體四項、乙肝病毒DNA、人巨細(xì)胞病毒定量PCR、狼瘡細(xì)胞：陰性。血液分析+網(wǎng)織紅細(xì)胞示：白細(xì)胞計數(shù)2.22×109/L，中性粒細(xì)胞1.52×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.09×1012/L，血紅蛋白73.0 g/L，血小板計數(shù)67.00×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值23.4×109/L；且病程中白細(xì)胞及血小板多次報危機值，白細(xì)胞最低達(dá)1.54×109/L，血小板最低達(dá)38×109/L。結(jié)合患者腦脊液墨汁染色、腦脊液培養(yǎng)及血培養(yǎng)均可見隱球菌，結(jié)合患者血細(xì)胞減少，甘油三酯、鐵蛋白升高，NK/T細(xì)胞活性減低等五項異常，考慮患者為伴發(fā)HPS的CM；給予氟康唑0.4 g 1次/日靜脈滴注抗隱球菌、升白、促進(jìn)造血及營養(yǎng)神經(jīng)等治療后，患者病情持續(xù)惡化，家屬拒絕兩性霉素B及輸血等治療后要求自動出院。

2 討論

CM是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機會感染性疾病，多為亞急性或慢性病程，少數(shù)可急性發(fā)病，其全球每年新發(fā)病例高達(dá)100萬，有較高的致死性和致殘性，且在細(xì)胞免疫功能低下的患者中發(fā)病率較高。研究表明歐美國家以HIV相關(guān)隱球菌腦膜腦炎多見，而我國約50%～77%的CM患者為無基礎(chǔ)疾病的免疫正常人群；非HIV相關(guān)CM發(fā)病隱匿、臨床缺乏特異性，易造成誤診漏診[3,4]。

CM的臨床表現(xiàn)主要包括腦膜刺激征、錐體束征、腦神經(jīng)功能缺損，如陣發(fā)性頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊等。此外還可出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如腦積水、視乳頭水腫和癲癇等。頭痛和發(fā)熱是CM最常見的早期臨床癥狀，顱內(nèi)壓升高是患者頭痛甚至死亡最重要的原因[5,6]。CM診斷主要包括影像學(xué)檢查和實驗室檢查等[7]。CM患者顱腦MR主要表現(xiàn)為腦膜強化，腦實質(zhì)病變，且多累及額葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及頂葉。此外，擴大的血管周圍間隙和膠狀假囊形成是CM的影像學(xué)特征之一[8]。實驗室檢查包括印度墨汁染色、真菌培養(yǎng)、血培養(yǎng)、莢膜多糖抗原抗體免疫反應(yīng)及特定基因的檢測等。墨汁染色是實驗室檢驗隱球菌首選方法；真菌培養(yǎng)是確診隱球菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且可用來區(qū)分CM復(fù)發(fā)和隱球菌免疫重建炎癥綜合征、評估抗真菌療效等[9]；目前認(rèn)為莢膜抗原檢測是診斷隱球菌感染的最可靠的方法，敏感性和特異性均達(dá)到90%以上，但值得注意的是腦脊液莢膜抗原檢測陽性意義大于血清學(xué)檢測[10]。此外，目前開展的特定基因檢測，通過檢測特定基因片段的基因序列可以對CM進(jìn)行鑒定、分型和種群遺傳學(xué)研究。

對懷疑CM者應(yīng)盡早反復(fù)行腰椎穿刺腦脊液墨汁染色及腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查以明確診斷，確診后盡早予抗真菌治療。目前常用的抗真菌藥物有3類：兩性霉素B、氟康唑和5-氟胞嘧啶?？拐婢委煼譃槿齻€階段：誘導(dǎo)期、鞏固期和維持期，多數(shù)指南建議在完成2周誘導(dǎo)期及8周鞏固期治療后，進(jìn)行維持治療[1,3]。本患者合并HPS，白細(xì)胞及血小板多次報危急值，考慮兩性霉素可能致貧血及氟胞嘧啶的骨髓毒性，家屬拒絕使用兩性霉素B及氟胞嘧啶，單藥使用氟康唑效果欠佳；此外，并發(fā)癥如顱內(nèi)壓升高、免疫重建炎癥綜合征、耐藥現(xiàn)象等的治療也至關(guān)重要[9]。

HPS又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種免疫異常導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征等。HPS發(fā)病率較低，兒童發(fā)病率約(1～225)/300 000，成人尚不明確。HPS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性又進(jìn)一步分為感染相關(guān)HLH、惡性腫瘤相關(guān)HLH、巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）、其他類型的HLH，此外還包括代謝性疾病等[2]。HPS的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查缺乏特異性，既往通常采用2004年國際組織細(xì)胞協(xié)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（HLH-2004）[11,12]。近年來，常采用Fardet等創(chuàng)建的HPS積分（HSeore）作為繼發(fā)性HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在免疫抑制疾病；肝脾腫大；發(fā)熱；高鐵蛋白血癥；血細(xì)胞減少；噬血現(xiàn)象；高甘油三酯血癥；低纖維蛋白原血癥；AST/ALT升高[13]。HLH的治療包括誘導(dǎo)緩解治療和病因治療[14]。誘導(dǎo)緩解治療通過控制過度炎癥狀態(tài)來控制HLH的活化進(jìn)展；病因治療目的是糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。其中誘導(dǎo)治療包括地塞米松、依托泊苷以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和地塞米松、異基因造血干細(xì)胞移植等[15]。感染相關(guān)的繼發(fā)性HPS需盡早給予抗感染治療并積極尋找病原菌，風(fēng)濕免疫相關(guān)的繼發(fā)性HPS推薦采用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑，而不建議加用依托泊苷；此外還應(yīng)注意對HLH患者的支持治療等[16]，對于急性出血患者應(yīng)輸注血小板、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物、重組人血小板生成素，必要時需要補充活化Ⅶ因子，治療的目標(biāo)是將血小板計數(shù)維持在50×109/L以上。本患者病情重，一般情況差，家屬拒絕輸血治療及化療，間斷給予皮下注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子、穩(wěn)定血管及止血藥物，效果欠佳。

CM和HLH發(fā)病均較隱襲、不典型、致死率高，且對伴HLH的CM報道及研究較少，臨床醫(yī)生對該類患者的診治經(jīng)驗尚不足、警惕性差，易造成漏診和誤診，本文為臨床提供參考。