程令剛 何 文

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院超聲科，北京 100160)

腦組織灌注是指單位時(shí)間內(nèi)通過腦組織的血流量，是評(píng)估腦組織微循環(huán)的常用指標(biāo)。卒中、癲癇、阿爾茨海默病及顱內(nèi)占位性病變的患者常伴隨腦灌注的改變，其在顱內(nèi)疾病的早期診斷、輔助治療以及預(yù)后分析等方面至關(guān)重要。

目前已有多項(xiàng)評(píng)價(jià)腦組織灌注的成像技術(shù)，主要包括：正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography ，PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography， SPECT)、氙增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(xenon enhanced computed tomography， XeCT)、CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging， CTP)、動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast enhanced magnetic resonance perfusion imaging， DSC)等。其原理都是依賴不同的數(shù)字成像技術(shù)對(duì)各種示蹤劑進(jìn)行顯像，從而獲得腦組織的腦血流量及腦血容量等信息，評(píng)估腦組織的灌注狀態(tài)。CT及磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查價(jià)格昂貴，且檢查過程繁瑣，無法進(jìn)行反復(fù)檢查及實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

超聲造影具有便攜、實(shí)時(shí)、安全等優(yōu)點(diǎn)，并且可以反復(fù)檢查，也可以對(duì)患者進(jìn)行床旁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。其應(yīng)用為腦灌注的評(píng)估提供了一種簡(jiǎn)單有效的方法。

1 超聲造影技術(shù)檢測(cè)腦灌注的原理

超聲造影是通過聲學(xué)造影劑使背向散射信號(hào)增強(qiáng)，提高檢測(cè)信號(hào)的信噪比，對(duì)超聲造影劑微泡進(jìn)行顯像，從而對(duì)正常及病變組織的血流灌注情況進(jìn)行分析。超聲造影技術(shù)是基于造影劑與生物組織的聲阻抗特性存在差異，在聲輻射作用下組織不被壓縮，產(chǎn)生的回波信號(hào)與超聲探頭發(fā)出的脈沖信號(hào)相位一致，且組織回波信號(hào)隨探頭脈沖發(fā)射相位的改變而改變，這種現(xiàn)象稱為鏡像變化；而微泡在聲輻射作用下是可壓縮的，形成非線性振動(dòng)，氣泡的非線性振動(dòng)產(chǎn)生除基頻之外的高次諧頻的散射聲波，從而形成一系列相位及振幅不同的脈沖波，探頭接受所有的回波信號(hào)后將組織產(chǎn)生的相位一致的回波信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換疊加為零，而微泡產(chǎn)生的非線性回波信號(hào)得以保留，并通過數(shù)學(xué)模型對(duì)這部分回波信號(hào)進(jìn)行精確計(jì)算，從而增強(qiáng)圖像的空間分辨率，獲取更加清晰的圖像[1-2]。

目前此類技術(shù)主要包括脈沖反向造影劑諧波成像(pulse inversion contrast harmonic imaging，PICHI)、能量脈沖反向造影劑諧波成像(power pulse-inversion contrast harmonic imaging，PPICHI)、微泡破壞成像(microbubble destruction imaging，MDI)、時(shí)間方差成像(time variance imaging，TVI)等，通過對(duì)感興趣區(qū)諧波信號(hào)的變化繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time-intensity curve，TIC)，并分析曲線得到不同的參數(shù)，對(duì)組織灌注情況進(jìn)行定量分析，常用的評(píng)價(jià)參數(shù)有：達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)，峰值強(qiáng)度(peak intensity, PI)，峰寬(peak width, PW, 90%最大強(qiáng)度的曲線寬度)，平均通過時(shí)間(mean transit time,MTT)，峰值信號(hào)增強(qiáng)(peak signal increase，PSI)，曲線下面積(area under the curve, AUC)，曲線上升支斜率(wash in slope, WIS)等[3]。

2 目前超聲造影評(píng)估腦灌注的臨床應(yīng)用

2.1 正常腦組織超聲灌注顯像

最早從20世紀(jì)80～90年代Schoning等[4]和Leopold等[5]通過對(duì)正常人群進(jìn)行多普勒超聲檢查，測(cè)量雙側(cè)頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈血流量，并進(jìn)一步評(píng)估腦血流量改變，研究表明頸內(nèi)動(dòng)脈血流量的變化能夠反映腦血流量的改變，適用于重癥患者的床旁檢查，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦血流量變化；我國(guó)也有學(xué)者研究[6]表明雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度差與CT腦灌注成像具有顯著相關(guān)性，可提示顱內(nèi)早期低灌注的可能。但以上研究通過頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈檢查僅能評(píng)估一側(cè)或雙側(cè)大腦半球的腦血流量，而對(duì)于局灶性腦血流灌注的變化無法進(jìn)行評(píng)估。于是有學(xué)者[7-8]通過超聲造影技術(shù)對(duì)腦組織灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，從而評(píng)估特定區(qū)域腦組織的灌注情況。如Postert等[7]通過對(duì)12位健康人進(jìn)行檢查，研究顯示經(jīng)顱超聲造影能夠在同側(cè)丘腦及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)獲取良好的血流灌注圖像，并對(duì)其血流灌注狀態(tài)進(jìn)行了半定量分析。Meves等[8]通過爆破后成像(contrast burst imaging，CBI)及TVI技術(shù)對(duì)正常人腦灌注進(jìn)行研究，研究表明超聲造影可以對(duì)腦組織灌注進(jìn)行半定量評(píng)估，通過超聲造影對(duì)感興趣區(qū)繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線，將TTP、PI和PW等參數(shù)同MRI進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，超聲造影參數(shù)TTP具有較好的穩(wěn)定性及相關(guān)性，適合作為評(píng)估腦灌注狀態(tài)的指標(biāo)，而PI值具有高度的深度依賴，且個(gè)體差異較大，不適合作為評(píng)估腦組織灌注狀態(tài)的指標(biāo)。這可能是由于造影劑微泡濃度與成像的光學(xué)強(qiáng)度并非線性關(guān)系及超聲諧波信號(hào)隨深度增加而衰減等特性造成。另外，此研究結(jié)果顯示，含有大血管等血供豐富的區(qū)域PW值明顯高于周圍腦組織，這可能是破碎的微泡被其他微泡迅速取代所致，因此PW值與血流量關(guān)系密切，PW縮短可能對(duì)提示灌注損傷具有一定的價(jià)值。以上研究表明，超聲造影能夠?qū)崟r(shí)檢測(cè)腦組織血流灌注狀態(tài)，并對(duì)局部腦灌注進(jìn)行半定量分析。

2.2 顱內(nèi)占位性病變的超聲灌注顯影

腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的50%，手術(shù)是主要的治療方法，手術(shù)原則為最大范圍切除腫瘤組織并盡可能保護(hù)正常腦組織[9]，術(shù)中超聲作為一種有效、安全、便攜的監(jiān)護(hù)手段在膠質(zhì)瘤的術(shù)前定位、術(shù)中引導(dǎo)、術(shù)后檢查殘余等方面被廣泛應(yīng)用[10-12]。灰階超聲在區(qū)分腫瘤邊界及術(shù)后殘余等方面存在一定的局限性，而術(shù)中超聲造影能夠通過瘤體和瘤周組織的血流灌注的不同幫助我們區(qū)分腫瘤邊界及辨別術(shù)后腫瘤殘余。葛亞娟等[13]對(duì)60例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行術(shù)中超聲造影，研究顯示，不同級(jí)別膠質(zhì)瘤超聲造影表現(xiàn)具有一定的特異性，高級(jí)別膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)為快進(jìn)慢出，而低級(jí)別膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為緩慢進(jìn)入較快消退，并且高級(jí)別及低級(jí)別膠質(zhì)瘤TTP均短于瘤周水腫，MTT均高于瘤周水腫；程令剛等[14]通過對(duì)88例不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的瘤體、周圍水腫、周圍正常腦組織的增強(qiáng)模式及時(shí)間強(qiáng)度-曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，超聲造影能夠顯示腫瘤與瘤周水腫或正常腦組織的界線；在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，瘤體、瘤周水腫及周圍正常組織之間的開始增強(qiáng)時(shí)間(time to start enhancement，TTS)、TTP、API值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于正常腦組織、瘤周水腫及不同級(jí)別膠質(zhì)瘤內(nèi)的微血管數(shù)量、血管內(nèi)徑及血管成熟程度均不相同，因此其血流灌注模式也不盡相同，以上研究結(jié)果表明，超聲造影能夠通過組織的增強(qiáng)程度、增強(qiáng)模式以及絕對(duì)峰值強(qiáng)度(absolute peak intensity,API)和TTP等參數(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤的血流灌注情況進(jìn)行半定量評(píng)估，從而對(duì)膠質(zhì)瘤級(jí)別進(jìn)行初步判斷，在一定程度上可區(qū)分腫瘤及瘤周水腫，為腫瘤組織的切除及保護(hù)正常腦組織提供更多有價(jià)值的信息。

2.3 卒中的超聲灌注顯像

目前，缺血性卒中是我國(guó)中老年患者致殘、致死的主要疾病之一[15]，卒中患者腦灌注的改變對(duì)疾病的治療及預(yù)后分析至關(guān)重要，但對(duì)于此類疾病的危重患者，CT及MRI等檢查手段受限，無法進(jìn)行反復(fù)檢查，超聲造影可對(duì)腦組織灌注情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，彌補(bǔ)了上述不足。前期有研究[16-17]表明，經(jīng)顱超聲造影能夠識(shí)別缺血性卒中患者的灌注缺損區(qū)，為卒中患者腦組織灌注的監(jiān)測(cè)提供了新方法。多項(xiàng)研究[18]結(jié)果顯示，TTP、β在缺血區(qū)域和非缺血區(qū)域之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且將超聲造影與磁共振灌注成像進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)A×β與腦血流量(cerebral blood flow，CBF)之間具有良好的相關(guān)性；而峰值強(qiáng)度(PI)由于超聲成像的特性限制及個(gè)體差異的影響對(duì)缺血性腦卒中患者腦組織灌注的評(píng)估并不適用。Meyer-Wiethe等[19-20]對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行經(jīng)顱超聲造影檢查，研究顯示，超聲造影的TTP值與灌注加權(quán)磁共振成像(perfusion-weighted magnetic resonance imaging，PWI)的TTP值具有較好的一致性，并提出以TTP=4.04s作為區(qū)分正常腦組織與PWI定義的灌注延遲區(qū)域的閾值，其靈敏度為74%，特異度為69%，此研究結(jié)果對(duì)超聲造影半定量評(píng)估卒中患者腦組織灌注情況提供了理論依據(jù)。

有研究[20-21]表明，缺血性卒中患者再通術(shù)后，腦血流量會(huì)顯著增加，而這種高灌注狀態(tài)與術(shù)后意識(shí)障礙密切相關(guān)，并且可能影響患者預(yù)后，關(guān)于超聲造影在這方面的研究較少，需要進(jìn)一步研究超聲造影能否評(píng)估缺血性卒中患者手術(shù)前后腦灌注的改變，并進(jìn)一步預(yù)測(cè)其腦灌注改變對(duì)患者預(yù)后的影響，為臨床治療及預(yù)后分析提供更多有價(jià)值的信息。

非創(chuàng)傷性腦出血是最致命的卒中類型，年病死率約50%，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率約占全部卒中的10%～15%，而在亞洲占全部卒中的18%～20%[22-24]。腦出血具有如此高的病死率原因尚不明確，但其與腦血流循環(huán)改變及腦水腫的形成關(guān)系密切[25]。早期Bellner等[26]通過經(jīng)顱多普勒技術(shù)(transcranial Doppler technique，TCD)對(duì)腦出血患者顱內(nèi)動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)腦出血患者健側(cè)與患側(cè)腦血管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在差異；出血部位的腦血管或大腦中動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)升高。但這種非特異性的超聲改變對(duì)診斷腦出血并沒有太大價(jià)值。有研究[27]通過超聲造影技術(shù)對(duì)犬腦腦出血區(qū)域及其邊緣組織進(jìn)行成像，結(jié)果表明，超聲造影能夠準(zhǔn)確定位血腫，區(qū)分血腫與周圍正常腦組織，并有助于辨別血腫周圍的水腫帶。Kern等[28]將灰階超聲、超聲造影及CT進(jìn)行對(duì)比，研究表明超聲造影對(duì)血腫容積測(cè)量更加精準(zhǔn)，并且與CT測(cè)量的血腫容積具有顯著相關(guān)性。于騰飛等[29]通過經(jīng)顱超聲造影對(duì)顱內(nèi)血腫及其周圍水腫帶的灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，血腫周邊水腫帶區(qū)域內(nèi)存在低灌注，但灌注減低的程度不同，由血腫向外其灌注逐漸增強(qiáng)。超聲造影能夠清楚顯示顱內(nèi)血腫的位置及范圍，并能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血腫的變化及周圍腦組織的灌注情況，為疾病的診斷及治療提供了一種新的檢查方法。

目前關(guān)于腦出血的研究中，有研究[30-31]顯示，血腫周圍腦組織會(huì)發(fā)生缺血，出現(xiàn)與缺血性腦卒中類似的“半暗帶”，多通過MR彌散加權(quán)和灌注成像對(duì)其進(jìn)行研究，但是各項(xiàng)研究結(jié)果存在較大的爭(zhēng)議，有研究[31]表明，此區(qū)域組織血流減少，處于缺血狀態(tài)，但仍可以挽救；同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為血腫周圍并不存在與治療相關(guān)的“半暗帶”。是否能夠通過超聲造影對(duì)此區(qū)域的灌注狀態(tài)進(jìn)行研究，監(jiān)測(cè)是否存在缺血性改變，為臨床治療提供更多有價(jià)值的信息？這有待于進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2.4 創(chuàng)傷性腦損傷的超聲灌注顯像

創(chuàng)傷性腦損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者死亡的首要原因[32]，具有較高的致死率和致殘率，對(duì)于需要手術(shù)治療的患者提倡術(shù)中清除顱內(nèi)血腫及失活的腦組織[33]，由于術(shù)中難以區(qū)分挫傷腦組織與正常腦組織之間的界限，常導(dǎo)致術(shù)中損傷正常腦組織，從而影響患者預(yù)后，而超聲造影能夠通過組織血流灌注狀態(tài)幫助患者區(qū)分正常腦組織和挫傷腦組織[34]。何文等[35]在術(shù)中對(duì)32例腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行超聲造影檢查，研究顯示，相比于常規(guī)超聲檢查，超聲造影能夠更加清晰顯示創(chuàng)傷病灶，并且超聲造影所測(cè)量的損傷面積大于常規(guī)超聲檢查所測(cè)量的面積。研究者通過API對(duì)腦組織灌注情況進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)API隨著腦損傷的嚴(yán)重程度而變化。嚴(yán)重?fù)p傷的腦組織API較低，而正常腦組織或輕度損傷的腦組織API較高；Deng等[36]通過對(duì)槍擊傷后的犬腦組織進(jìn)行超聲造影檢查，結(jié)果也證實(shí)超聲造影能夠幫助區(qū)分壞死腦組織及正常的腦組織。以上研究表明超聲造影能夠?yàn)閰^(qū)分腦組織創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度提供重要信息，并幫助術(shù)者辨別損傷腦組織和正常腦組織，指導(dǎo)術(shù)者保留正常腦組織，改善患者預(yù)后。

保守治療及手術(shù)治療的患者的顱內(nèi)壓及腦組織灌注改變與患者的治療以及預(yù)后息息相關(guān)[37]。早期有學(xué)者[38]提出，通過TCD檢測(cè)顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化，并聯(lián)合動(dòng)脈壓的改變推測(cè)顱內(nèi)壓及腦灌注壓，從而對(duì)腦灌注進(jìn)行無創(chuàng)監(jiān)測(cè)。但顱內(nèi)血流流速及PI值受諸多因素的影響，越來越多的研究者[34，36-37]質(zhì)疑其實(shí)用性，并且有研究者[37-38]指出，腦創(chuàng)傷患者在不同的病理機(jī)制下，即便是腦灌注壓維持在正常范圍內(nèi)，部分患者的腦組織仍處于缺血的狀態(tài)。因此僅僅通過常規(guī)超聲檢查無法客觀、準(zhǔn)確的評(píng)估腦創(chuàng)傷患者治療后腦組織灌注的改變。通過超聲造影能否幫助我們監(jiān)測(cè)腦創(chuàng)傷患者治療后的腦組織灌注改變，并為患者治療和預(yù)后提供有價(jià)值的信息？目前這方面研究較少，需要我們進(jìn)一步研究其可行性及臨床價(jià)值。

3 局限性及展望

超聲造影為評(píng)價(jià)各種病理狀態(tài)下腦組織灌注提供了一種新的檢查手段，但目前超聲造影在腦組織疾病上的應(yīng)用仍然存在一定的局限性：1)顱骨的遮擋使其探查范圍有限。但經(jīng)顳窗檢查對(duì)基底節(jié)區(qū)的顯示率較高，而此區(qū)域是較重要的功能區(qū)也是腦卒中的好發(fā)部位，并且此類患者病情較重?zé)o法反復(fù)進(jìn)行CT/MR等檢查，此時(shí)床旁超聲造影檢查能夠?qū)ζ淠X灌注改變進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；另外對(duì)于術(shù)中以及術(shù)后去骨瓣的患者，沒有了顱骨的遮擋，為超聲造影檢查提供了良好的視野，使我們獲取更多有價(jià)值的信息，可指導(dǎo)患者的治療。2)成像平面的局限性，每次注射造影劑僅能對(duì)一個(gè)成像平面進(jìn)行觀察，而通過三維超聲成像能夠?qū)Σ∽冋w進(jìn)行顯像，但其可行性及實(shí)用性需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲造影作為一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)、便攜的檢查方法在評(píng)估患者腦組織灌注方面具有良好的應(yīng)用前景。