崔 璦 曹 銳 張 慧 黃莉茹 袁雪燕

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100020; 2. 首都醫(yī)科大學(xué)臨床三系循證醫(yī)學(xué)教研室，北京 100020; 3. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100020)

冬蟲夏草(cordyceps sinensis)是麥角菌科冬蟲夏草菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆冬蟲夏草蝙蝠幼蟲尸體的復(fù)合體，是一種蟲生真菌[1]。冬蟲夏草內(nèi)包括水分10.84%、粗蛋白25.32%、粗纖維18.55%、碳水化合物28.9%、灰分4.1%、脂肪8.4%，其中蟲草多糖(Cordycepssinensispolysacchride, CS-CP)是主要活性成分之一，具有抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖等多方面的作用[2]。 由于冬蟲夏草的特殊藥用功能及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，一直受到人們的廣泛重視，大量的開發(fā)使得目前蟲草資源日益枯竭，不能滿足人們對(duì)蟲草日益增長的需求。近年來，利用無性型菌株進(jìn)行菌絲體發(fā)酵，從菌絲體中提取功能組分從技術(shù)工藝上取得了很大進(jìn)步，人工培養(yǎng)、液體發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉的無性型(發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉)也已廣泛應(yīng)用于臨床。

發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉是從新鮮冬蟲夏草中分離得到的麥角菌科真菌冬蟲夏草的無性世代經(jīng)液體發(fā)酵培養(yǎng)所得菌絲體的干燥粉末，具有與天然冬蟲夏草相似的蟲草多糖，但其臨床價(jià)值仍然受到質(zhì)疑[3]。一方面，冬蟲夏草的有效藥理成分仍未得到確認(rèn)，其臨床療效仍待進(jìn)一步的研究證據(jù)證實(shí)；另一方面，發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉的菌種的正確鑒定是仍未解決的重要問題。發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉制劑是醫(yī)保乙類藥物，目前醫(yī)保報(bào)銷的適應(yīng)證為器官移植抗排異，腎功能不全、肺癌和腎癌，呼吸系統(tǒng)疾病主要用于間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases, ILDs)(肺纖維化)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的輔助治療[4]。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)是評(píng)價(jià)臨床療效的最佳證據(jù)[5]，但很多發(fā)表的RCT研究其質(zhì)量仍有很多缺陷，而臨床報(bào)告的質(zhì)量嚴(yán)重影響臨床決策。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)自1996年發(fā)表以來受到全球各主要醫(yī)學(xué)雜志的重視和采用，是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)[6]。

COPD和ILDs是非感染、非腫瘤性呼吸系統(tǒng)疾病的重要病種[7-8]，具有病因復(fù)雜、病程長、遷延不愈、健康損害和社會(huì)危害嚴(yán)重等特點(diǎn)，目前的西醫(yī)治療方法只能減緩疾病進(jìn)展，無法達(dá)到痊愈的療效需求，尋求中西醫(yī)結(jié)合的有效治療手段成為臨床迫切需要解決的問題。近年來，已有一些關(guān)于發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉在COPD和ILDs的臨床療效的文獻(xiàn)，但這些研究的質(zhì)量如何未見評(píng)價(jià)。在臨床工作中，仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，無法確證發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉在以上兩種呼吸系統(tǒng)疾病的臨床療效，無法使該藥在這些疾病的治療中發(fā)揮充分和恰當(dāng)?shù)淖饔?。為此本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法和原理，采用CONSORT清單和考克蘭的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉制劑治療COPD和ILDs的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量和研究報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)對(duì)研究入選疾病所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案、嚴(yán)重程度及結(jié)局指標(biāo)合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床決策提供更加客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫: PubMed(1980年1月至2018年5月)；Cochrane Library (1980年1月至2018年5月)。中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc, CBMdisc)(1994年1月至2018年5月)、中國知網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)(1994年1月至2018年5月)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG database)(1998年1月至2018年5月)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP database)(1989年1月至2018年5月)。

1.2 檢索策略

英文數(shù)據(jù)庫以“cordyceps sinensis”、“cordycepspolysacchride”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“pulmonary fibrosis”、“interstitial lung disease”、“randomized controlled trial”、“controlled clinical trial”等為檢索詞。中文數(shù)據(jù)庫以“冬蟲夏草”、“蟲草多糖”、“發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉”、“慢性阻塞性肺疾病”、“肺纖維化”、“間質(zhì)性肺疾病”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”為檢索詞。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入RCT(隨機(jī)分組，設(shè)置對(duì)照，施加干預(yù)，并前瞻性觀察研究結(jié)果)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(采用的是簡單的半隨機(jī)方法，如按照就診順序、日期等方法進(jìn)行分組)；試驗(yàn)入組人群為18歲以上，男女不限。排除基礎(chǔ)性研究、護(hù)理研究、綜述、重復(fù)發(fā)表、無對(duì)照等；其他排除條件包括個(gè)案報(bào)道、文題不符、評(píng)價(jià)指標(biāo)是其他臟器功能等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

采用以下兩種方法對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)方法Cochrane 5.0.1版本的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，從6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)(隨機(jī)分配、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚)，評(píng)價(jià)結(jié)果分為3個(gè)維度：A級(jí)(均正確)、B級(jí)(不清楚)和C級(jí)(錯(cuò)誤)；②按照CONSORT清單項(xiàng)目對(duì)研究報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果包括正確者和錯(cuò)誤或未報(bào)告者。2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)，意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論解決。

1.5 專業(yè)評(píng)價(jià)

按照COPD和ILDs的診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)和結(jié)局指標(biāo)設(shè)置是否合理對(duì)入選研究的學(xué)術(shù)質(zhì)量進(jìn)行專業(yè)評(píng)價(jià)，其標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)指南[9-10]，評(píng)價(jià)結(jié)果分為：合理符合相關(guān)疾病的定義、嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)符合該疾病病理生理學(xué)改變和研究常規(guī)、研究結(jié)局設(shè)置客觀并有效)、不完全合理(不符合疾病的定義或設(shè)置了不符合該類疾病病理生理學(xué)改變的指標(biāo)；未提供客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如癥狀的好轉(zhuǎn)、惡化沒有客觀標(biāo)準(zhǔn))、不清楚(未提供相關(guān)說明)。COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，以不完全可逆的氣流受限為特點(diǎn)。氣流受限常呈進(jìn)行性加重，且多與肺部對(duì)有害顆?；驓怏w、主要是吸煙的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。確診需行肺功能檢查，使用支氣管擴(kuò)張劑后，第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<0.7，可確認(rèn)存在不可逆的氣流受限。COPD的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)以癥狀、肺功能和急性加重為指標(biāo)。藥物療效的研究結(jié)局設(shè)定多采用肺功能變化和急性加重發(fā)生次數(shù)、嚴(yán)重程度。ILDs是一類彌漫性肺部病變?yōu)樘攸c(diǎn)多病因的疾病，其病理改變?yōu)榉闻K的炎性反應(yīng)和纖維化形成，生理改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K和彌散量減低。由于這些特點(diǎn)其嚴(yán)重程度和療效評(píng)價(jià)以癥狀、影像改變和肺功能變化為指標(biāo)。2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)，意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論解決。

2 結(jié)果

2.1 基本概況

圖1顯示納入研究的篩選流程。本研究納入評(píng)價(jià)的研究共126篇，均為中文發(fā)表，其中慢性阻塞性肺疾病112篇[11-122]、間質(zhì)性肺疾病11篇[123-133]、矽肺合并慢性阻塞性肺疾病3篇(文獻(xiàn)數(shù)量較少，本文將此3篇文獻(xiàn)歸入間質(zhì)性肺疾病組)[134-136]，疾病類型詳見表1。

表1 納入研究的疾病類型Tab.1 Disease species included in the studies

所納入的研究結(jié)果總結(jié)如下：對(duì)照研究中藥方劑與發(fā)酵的蟲草粉療效的研究8篇(COPD 4篇、ILDs 4篇)[21-24,126-129]，均顯示中藥方劑療效更優(yōu)，其中1篇顯示發(fā)酵的蟲草粉無效(ILDs)；單獨(dú)采用發(fā)酵的蟲草粉治療(未采用西藥治療)5篇[125,130-132,134]、預(yù)防性治療1篇[132]，納入患者均為ILDs，結(jié)果均顯示應(yīng)用發(fā)酵的蟲草粉療效更優(yōu)；聯(lián)合康復(fù)治療(2篇)[135-136]、氧療(1篇)[76]；其他研究均評(píng)價(jià)聯(lián)合西藥或與西醫(yī)治療對(duì)照的研究，結(jié)果均顯示聯(lián)合應(yīng)用發(fā)酵的蟲草粉療效更優(yōu)；一篇比較百令和金水寶療效的研究結(jié)果[109]顯示百令療效更佳。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果可見，大部分研究未切實(shí)按照隨機(jī)分配原則入組患者，無分配隱藏和盲法，數(shù)據(jù)的完整性和是否選擇性報(bào)告也多無法認(rèn)定(表2)。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Methodology evaluation of included reports (%)

2.3 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

如研究報(bào)告的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果所示，總體的報(bào)告質(zhì)量不佳(表3)。樣本量估算、隨機(jī)分配、盲目和分配隱藏、試驗(yàn)流程圖、描述實(shí)際研究與計(jì)劃書的偏差及原因、各組的人口學(xué)和臨床基線特征、對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行校正后分析、假說及對(duì)照研究假說解釋結(jié)果、分析各研究偏倚和可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確或影響真實(shí)性的原因等方面準(zhǔn)確報(bào)告比例極低，甚至為零。

表3 CONSORT清單評(píng)價(jià)納入研究的報(bào)告質(zhì)量Tab.3 Quality of reports using CONSORT (%)

2.4 學(xué)術(shù)質(zhì)量的專業(yè)評(píng)價(jià)

2.4.1 慢性阻塞性肺疾病

1)診斷標(biāo)準(zhǔn): 如果文章提及診斷依據(jù)并說明分期或分級(jí)即認(rèn)定為診斷標(biāo)準(zhǔn)合理，這一組文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)合理的僅占42.3%。未說明診斷依據(jù)或分期、分級(jí)不清者認(rèn)定為診斷標(biāo)準(zhǔn)不清，占28.8%。診斷標(biāo)準(zhǔn)錯(cuò)誤者占28.8%，主要問題是入組部分或全部患者肺功能數(shù)據(jù)提示這些患者并不能被診斷為COPD(FEV1/FVC>70%)，部分文獻(xiàn)以癥狀、影像進(jìn)行診斷不符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2)治療措施：這一組研究大部分的研究目的是評(píng)價(jià)在標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉與單獨(dú)西醫(yī)治療的療效比較，西醫(yī)治療方案合理的僅占28.8%。不清楚的占15.4%，部分研究只提及治療原則而無具體方案；部分研究未明確劑量等。55.8%的西醫(yī)治療措施設(shè)計(jì)不合理，主要包括收入院的急性加重期患者僅給予緩解期治療；兩組治療方案不平齊；長期規(guī)律使用短效beta受體激動(dòng)劑或每日靜點(diǎn)地塞米松；觀察有合并癥的COPD患者未給予合并癥治療；長期使用抗生素等。部分文獻(xiàn)同時(shí)評(píng)價(jià)兩種療效不確定的治療措施，不能確定哪種藥物取得療效。

3)病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)及結(jié)局指標(biāo)：合理的占50%，不清楚的占34.6%。主要問題是以是否顯效作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而顯效、有效和無效并未制定合理和客觀的標(biāo)準(zhǔn)；以癥狀是否好轉(zhuǎn)為評(píng)價(jià)指標(biāo)的并未給出客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；急性加重?zé)o客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)等。不完全正確的占15.4%，如以肺部影像學(xué)滲出病變或肺紋理“改善”為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。其中一篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示在合并使用發(fā)酵的蟲草粉與單獨(dú)西醫(yī)治療相比，1周后急性加重的COPD患者肺功能改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其結(jié)果不符合臨床常識(shí)，需進(jìn)一步認(rèn)定，詳見表4。

表4 納入研究的專業(yè)評(píng)價(jià)Tab.4 Professional evaluation of included reports

2.4.2 間質(zhì)性肺疾病

1)診斷標(biāo)準(zhǔn): 大部分研究報(bào)告了診斷依據(jù)，部分詳細(xì)描述了診斷標(biāo)準(zhǔn)，2篇未給予診斷依據(jù)。

2)治療措施：治療措施的主要問題主要集中于同時(shí)或?qū)φ赵u(píng)價(jià)兩種治療療效不肯定的治療措施，無法判斷療效；基礎(chǔ)的治療方案僅有原則，而不知具體實(shí)施方案；循證指南提出不推薦給予確定的特發(fā)性肺纖維化患者激素治療后仍給予此類治療等。

3)病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)及結(jié)局指標(biāo)：評(píng)價(jià)指標(biāo)不量化，如癥狀和結(jié)局的好轉(zhuǎn)與否無客觀標(biāo)準(zhǔn)。

3 討論

隨機(jī)對(duì)照研究是驗(yàn)證干預(yù)措施療效的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)方案，是臨床做出更好決策的最佳證據(jù)。然而，研究的方法學(xué)質(zhì)量優(yōu)劣直接影響對(duì)干預(yù)措施療效的判定。本研究所納入的126項(xiàng)研究質(zhì)量普遍不高。

從方法學(xué)的角度，隨機(jī)對(duì)照研究的重點(diǎn)在于避免偏倚的發(fā)生，從而保證研究結(jié)果的客觀和準(zhǔn)確。臨床研究的偏倚主要來源于選擇性偏倚(比較組間基線特征是否存在偏倚)、實(shí)施偏倚(除研究的干預(yù)措施外，組間其他干預(yù)因素是否存在系統(tǒng)差異)、測量偏倚(組間在結(jié)局測量方面是否存在系統(tǒng)差異)、隨訪偏倚(是否有退出及因退出造成的系統(tǒng)差異)和報(bào)告偏倚(由未報(bào)告的結(jié)果產(chǎn)生的系統(tǒng)差異)。本組研究中僅約三分之一的研究采用正確的方法進(jìn)行“隨機(jī)”并完成了分配隱藏(入組前不能確知所入的組別和可能采用的治療方案)，這些研究往往采用抓鬮或隨機(jī)數(shù)字表的方法。很多研究僅寫出“隨機(jī)”分配為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，隨機(jī)序列如何產(chǎn)生并未介紹，近一半的研究未采用隨機(jī)方法，而是根據(jù)治療方法等進(jìn)行分組，這些研究均未使用分配隱藏，發(fā)生選擇偏倚的可能性大，極大地降低了研究的論證強(qiáng)度。此組研究均未采用盲法，大大增加了實(shí)施偏倚和測量偏倚產(chǎn)生的可能性。一般來說由于中藥的特點(diǎn)，不易做到盲法，但此組研究所評(píng)價(jià)的藥物已經(jīng)做成膠囊制劑，大大降低了采用盲法的困難程度，可考慮在進(jìn)一步的研究中采用。本組研究報(bào)告所有研究入組的患者均完成了研究并納入最終分析，無論療程是1周還是1年，這并不符合臨床研究的現(xiàn)實(shí)情況。

只有規(guī)范的進(jìn)行研究結(jié)果的報(bào)告，才能便于他人準(zhǔn)確理解研究的意義和結(jié)論。CONSORT是評(píng)價(jià)RCT報(bào)告的質(zhì)量清單，指導(dǎo)清楚地報(bào)告RCT的方法與結(jié)果，以便準(zhǔn)確的解讀RCT報(bào)告。從表3可以看出，按照CONSORT聲明條目對(duì)這組研究的報(bào)告水平進(jìn)行核查，其結(jié)果顯示其報(bào)告水平多有欠清楚、規(guī)范，包括研究假說、樣本量計(jì)算、盲法和試驗(yàn)流程圖等重要方面基本均未見報(bào)告，需進(jìn)一步提高。

COPD和ILDs均為“西醫(yī)”診斷，以此兩種(類)疾病評(píng)價(jià)中藥療效的研究須使入組患者符合其標(biāo)準(zhǔn)診斷，本組研究絕大多數(shù)均未提及入組患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，筆者將提及“指南”、“標(biāo)準(zhǔn)”的文獻(xiàn)均寬放為準(zhǔn)確，盡管如此，部分此類研究所給出的肺功能數(shù)據(jù)不支持該診斷(主要集中在慢性阻塞性肺疾病的研究中)，大部分研究未指出是否為急性加重期的患者及病情嚴(yán)重程度分級(jí)(COPD)。從治療措施的給予方面很多研究不符合標(biāo)準(zhǔn)治療方案，部分研究甚至是非常錯(cuò)誤的，如長期靜點(diǎn)地塞米松治療COPD及抗生素的不規(guī)范使用等。一些住院的急性加重期患者僅采用緩解期治療或住院患者作為對(duì)照組未指出給予過任何治療，恐不符合倫理要求。從嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)和結(jié)局指標(biāo)設(shè)定方面看出，很多研究采用“顯效”、“有效”和“無效”進(jìn)行評(píng)價(jià)，而其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)無客觀依據(jù)，“隨意”性很大，不符合高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的要求。

科學(xué)是從經(jīng)驗(yàn)事實(shí)中推導(dǎo)出來的知識(shí)，而事實(shí)是細(xì)心和無偏見的觀察者通過感官直接獲得的，它先于理論并且獨(dú)立于理論，是科學(xué)知識(shí)牢固的和可靠的基礎(chǔ)。然而，由于所觀察事實(shí)受到客觀事件的很多因素影響，要想成為構(gòu)建科學(xué)理論基石的“事實(shí)”，必須通過實(shí)驗(yàn)，排除其他因素的影響。中醫(yī)、中藥是祖國醫(yī)學(xué)的瑰寶，很多“經(jīng)方”建立在中醫(yī)學(xué)對(duì)其所治療疾病認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，在經(jīng)驗(yàn)之下，推演總結(jié)出來的。但是，由于中醫(yī)理論與西醫(yī)不同，不易獲得廣泛認(rèn)可。目前很多兼具中、西醫(yī)觀點(diǎn)和理論知識(shí)的專業(yè)人士試圖通過西方科學(xué)普遍采用的“實(shí)驗(yàn)”研究的方法對(duì)中醫(yī)、中藥的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，這是現(xiàn)代學(xué)界普遍認(rèn)可的評(píng)價(jià)方法。進(jìn)一步開展高質(zhì)量的研究(尤其是針對(duì)ILDs，目前的研究非常有限)，提高這些研究及報(bào)告的質(zhì)量可以幫助中醫(yī)篩選出更加有效的治療方案，獲得更廣泛的認(rèn)可和推廣。本研究的結(jié)果僅顯示入選的這組研究的質(zhì)量不高，并不能肯定或否定冬蟲夏草在相關(guān)疾病中的療效。COPD和ILDs是呼吸專業(yè)的重要病種，也是目前西醫(yī)尚未取得根治療效的重要疾病，隨著發(fā)病率的增高，越來越受到重視，希望通過開發(fā)中西醫(yī)結(jié)合的治療方案，使得這兩類患者獲益；發(fā)酵的冬蟲夏草菌粉已用于COPD和ILDs治療多年，但其臨床療效仍未獲得肯定，也不能判斷哪些患者更適用于這類或聯(lián)合這類藥物進(jìn)行治療，只有通過高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，才能使得這些治療方案獲得認(rèn)可和推廣。