郭育鵬 杜立學(xué)

（1．陜西省蒲城縣醫(yī)院肝膽外科，陜西 蒲城715500；2．陜西省人民醫(yī)院，肝膽外科，陜西 西安710068）

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）是一種源于二級(jí)膽管以上肝內(nèi)膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5%～15%，僅次于肝細(xì)胞肝癌［1］。統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)ICC 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著國(guó)民健康［2］。與肝細(xì)胞癌相比，ICC 沒(méi)有典型的膽道梗阻癥狀，具有病情發(fā)展迅速、早期癥狀隱匿和惡性程度高的特點(diǎn)，更易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移［3］。根治性手術(shù)是ICC目前唯一可能治愈的治療手段，而ICC患者一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使實(shí)施根治性手術(shù)，預(yù)后往往較差［4］。因此，術(shù)前診斷ICC 是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移對(duì)于治療方案的選擇以及改善患者預(yù)后均具有十分重要的意義。本研究對(duì)2013年2月至2018年2月我院收治的102例ICC 患者的術(shù)前腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析，旨在探討其對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年2月至2018年2月收治的102 例ICC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查證實(shí)為ICC；術(shù)前未行任何輔助治療；行肝癌切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術(shù)明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性中腫瘤；肝門(mén)部膽管癌或肝外膽管癌；手術(shù)后死亡的患者。根據(jù)手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果是否存在淋巴轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（n＝36）和非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（n＝66）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中男20例，女16例；年齡46～78歲，平均（62.5±12.6）歲。非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中男44例，女22例；年齡44～76歲，平均（61.7±12.8）歲。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1.2 研究方法 術(shù)前所有患者均行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，采集患者集靜脈血測(cè)定血清癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖類(lèi)抗原19－9（CA19－9）、糖類(lèi)抗原125（CA125）、糖類(lèi)抗原211（CA211）和糖類(lèi)抗原242（CA242）。AFP＞7．0ng／mL、CEA＞10ng／mL、CA－199＞39 U／mL、CAl25＞35．0 U／mL、CA242＞20．0U／mL、CA211＞3.3μg／L 被定義為該腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析所有資料采用SPSS18．0進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示并行t檢驗(yàn)。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，采用ROC曲線評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)記物的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性率比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清CA19－9、CA125、CA211和CA242陽(yáng)性率分別為83.3%、47．2%、77．8%和69．4%，非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組分別為50．0%、30．3%、59．1%和48．5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。兩組血清CEA和AFP陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性率比較

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清CA19－9、CA125、CA211 和CA242 水 平 分 別 為（298．5±102.5）U／L、（71.5±33.5）U／L、（7．3±6．2）μg／L 和（75.6±33.5）U／L，非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組分別為（55.9±26．5）U／L、（16．9±8．5）U／L、（3.8±2.1）μg／L和（13.5±6．8）U／L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。兩組血清CEA 和AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 ROC曲線分析 采用ROC 曲線評(píng)價(jià)術(shù)前血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值見(jiàn)圖1，其曲線下面積（AUC）分別為0．772（95%CI 0．666～0．878，0．000）、0．778（95%CI 0．678～0．879，0．000）、0．762（95%CI 0．651～0．889，0．000）和0．831（95%CI 0．729～0．932，0．000）。血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242預(yù)測(cè)ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性臨界值分別為145.9 U／L、38．9U／L、6．2μg／L和45.6U／L，敏感度分別為64.7%、72.5%、67．6%和76．5%，特異性分別為69．6%、65.7%、77．5%和79．4%。見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)前血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242預(yù)測(cè)ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線圖

3 討 論

ICC比肝細(xì)胞癌有著更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致ICC 患者預(yù)后不良的重要因素之一，因此研究ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)標(biāo)記物低于預(yù)測(cè)和診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床價(jià)值，從而使患者更早的接受淋巴引流區(qū)的預(yù)防性放療，改善患者預(yù)后［5－7］。多數(shù)研究顯示，血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)惡性腫瘤具有一定的診斷和預(yù)后評(píng)估價(jià)值，而理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具特異性好、敏感性高、有器官特異性一級(jí)與臨床分期、腫瘤大小有關(guān)的特點(diǎn)［8］。目前，ICC尚缺乏敏感度高、特異性強(qiáng)的血清腫瘤標(biāo)記物。

本 研 究 探 討 了 血 清CEA、AFP、CA19－9、CA125、CA211和CA242 與ICC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組術(shù)前血清CA19－9、CA125、CA211和CA242陽(yáng)性率和水平均顯著高于非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），而兩組血清CEA 和AFP陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），表明ICC 患者術(shù)前血清CA19－9、CA125、CA211和CA242水平可能對(duì)預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有意義。目前，對(duì)ICC 患者血清腫瘤標(biāo)記物研究最多的就是CA19－9，它一種糖蛋白，主要分布于胎兒的肝臟、胰腺和腸道等，在成人的相應(yīng)部位也有少 量 分 布［9，10］。正 常 人 血 清CA19－9 含 量 甚 微，且血清正常參考值為0－39 U／m L［11］。有研究顯示，血清CA19－9水平隨著惡性腫瘤疾病惡化而增高，可 用 于 腫 瘤 診 斷 和 治 療 效 果 評(píng) 估［12，13］。CA125 是一種糖蛋白性腫瘤相關(guān)抗原，被證實(shí)在上皮性卵巢癌和消化系統(tǒng)腫瘤患者的癌組織和血清中表達(dá)水平明顯上升［14，15］。作為細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，CA211 是 在 肺 癌 的 診 斷 中 已 被 廣 泛 應(yīng) 用［16］。CA242是一種黏蛋白型糖類(lèi)抗原，主要分布在膽管、胰腺和結(jié)腸癌組織中，而在正常人血清中含量很低［17］。既 往 研 究 顯 示，CA242 在ICC 患 者 的 癌組織和血清中表達(dá)水平較正常人明顯升高［18］。

本研究進(jìn)一步采用ROC 曲線評(píng)價(jià)術(shù)前血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242預(yù)測(cè)ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的性臨界值分別為145.9 U／L、38．9 U／L、6．2μg／L 和45.6U／L，敏 感 度 分 別 為64.7%、72.5%、67．6% 和76．5%，特 異 性 分 別 為69．6%、65.7%、77．5%和79．4%。因此，術(shù)前血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242可作為預(yù)測(cè)ICC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。韓超等［19］報(bào)道稱(chēng)，血清CA19－9、CAl25、CA242和CA21 1對(duì)預(yù)測(cè)ICC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要價(jià)值；靳龍洋等［20］也報(bào)道稱(chēng)，術(shù)前CT 聯(lián)合血清CA－199對(duì)預(yù)測(cè)ICC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要意義，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，術(shù)前血清CA19－9、CAl25、CA211和CA242可作為預(yù)測(cè)ICC 患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，值得臨床推廣。但由于本研究樣本數(shù)量有限，該研究結(jié)論尚需進(jìn)一步作大樣本、前瞻性研究證實(shí)。