谷祥婷，黃銳

心房顫動是臨床上常見的心律失常類型之一，近年來全球心房顫動發(fā)病率逐年上升［1］。2016年歐洲心臟學(xué)會頒布的《心房顫動治療指南》中將心房顫動分為初發(fā)心房顫動、陣發(fā)性心房顫動、持續(xù)性心房顫動、長程持續(xù)性心房顫動和永久性心房顫動［2］，并且心房顫動導(dǎo)致的缺血性腦卒中及循環(huán)栓塞事件的風(fēng)險明顯高于正常人，而心房顫動合并其他心血管疾病導(dǎo)致的病死率也呈上升趨勢［3］。有研究顯示，糖尿病、心力衰竭、冠心病、高血壓等均可以造成心房纖維化、炎性反應(yīng)、心臟血管重構(gòu)、離子通道異常等病理改變，同時也導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，最終發(fā)生心房顫動［4］。但目前對于心房顫動發(fā)生的具體發(fā)病機(jī)制仍在探索之中，本文主要綜述了心房顫動的發(fā)病機(jī)制和維持機(jī)制，為心房顫動臨床治療提供新思路。

1 心房顫動的發(fā)病機(jī)制

目前尚未有一種電生理機(jī)制明確說明心房顫動的發(fā)生原因，肺靜脈觸發(fā)的異常電活動被認(rèn)為是心房顫動發(fā)生最主要的機(jī)制之一，其指在心房和肺靜脈或者是心房的其他部位存在異常興奮細(xì)胞，可以自發(fā)產(chǎn)生快速沖動，傳入心房從而觸發(fā)心房顫動［5］。此外，研究表明，心房重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、收縮重構(gòu)、炎性反應(yīng)、基因?qū)W、自主神經(jīng)及心外膜脂肪浸潤均與心房顫動的發(fā)生有關(guān)［6］。

1.1 心房重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)和收縮重構(gòu) 心房重構(gòu)指在心房顫動進(jìn)展中心房原有的組織學(xué)特征和電生理學(xué)特征發(fā)生一定改變，是維持心房顫動或?qū)е滦姆款潉訌?fù)發(fā)的重要機(jī)制。心房重構(gòu)早期是以心肌細(xì)胞膜表面離子通道改變?yōu)樘卣?，?dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短、動作電位傳導(dǎo)速度減慢等［6-7］。心肌細(xì)胞膜表面主要存在的離子如下［7-8］：（1）鈉離子流（INa），分為動作電位0期的快Na和平臺期的慢Na；（2）延遲整流鉀離子流（IKs），主要是心肌復(fù)極的主要電流；（3）瞬時向外鉀離子流（Ito）；（4）L型鈣離子流（ICa-L），是平臺期主要的內(nèi)向離子流。在心房重構(gòu)時，快Na失活減慢、IKs和Ito以及ICa-L密度減小，使心肌正常生理結(jié)構(gòu)打亂，進(jìn)而形成心房顫動。

心房顫動后期主要表現(xiàn)為心房纖維化、心肌細(xì)胞凋亡等一系列心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)［9］，主要是多種因素導(dǎo)致心肌細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及數(shù)量等發(fā)生改變，同時心肌間質(zhì)細(xì)胞纖維化改變和心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而改變心房體積及心房壁厚度，最終使心房顫動發(fā)生。一項對運(yùn)動員的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心房增大、纖維化傾向、迷走神經(jīng)緊張和基因型分布導(dǎo)致了不良的心房重構(gòu)［10］。且最新研究發(fā)現(xiàn)，心房收縮重構(gòu)在心房顫動的發(fā)生中也起一定作用［11］。

1.2 炎性反應(yīng) 大量研究顯示，炎性反應(yīng)與心房顫動發(fā)生及維持有關(guān)［12-14］。在心臟組織和體循環(huán)中免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)浸潤介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與心房顫動相關(guān)，且心臟組織或體循環(huán)中的炎性反應(yīng)可預(yù)測心房顫動的發(fā)病和心房顫動消融術(shù)后的復(fù)發(fā)［15］。但炎性反應(yīng)與心房顫動發(fā)生的關(guān)系仍不完全明確，目前主要傾向于以下4種機(jī)制：（1）炎性遞質(zhì)可改變心房電生理和結(jié)構(gòu)底物，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和連接蛋白，影響心房電傳導(dǎo)，從而引發(fā)心房顫動［16］。但HORJEN等［17］研究發(fā)現(xiàn)，超敏肌鈣蛋白I（high-sensitivity troponin I，hs-TnI）與持續(xù)性心房顫動心肌細(xì)胞壁張力、炎性反應(yīng)和止血的生物標(biāo)志物相關(guān)性較弱，同時hs-TnI與心房顫動標(biāo)志物之間缺乏強(qiáng)相關(guān)性。（2）炎癥通路介導(dǎo)的成纖維細(xì)胞、轉(zhuǎn)化生長因子β和基質(zhì)金屬蛋白酶的纖維化過程可能使心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而導(dǎo)致心房顫動發(fā)生，如WU等［18］研究顯示，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎性反應(yīng)急性期分泌的蛋白，可與心肌細(xì)胞膜表面的磷脂酰膽堿結(jié)合而影響Na+-Ca2+交換，進(jìn)而影響心臟電生理重構(gòu)，導(dǎo)致心房顫動發(fā)生。（3）炎性反應(yīng)會產(chǎn)生大量活性氧化物、自由基等導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)原本氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，損傷心肌細(xì)胞甚至整個心血管系統(tǒng)，其中失衡的氧化系統(tǒng)會使正常心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等破壞，而破壞的產(chǎn)物會釋放到血液中，又進(jìn)一步激活炎性反應(yīng)，進(jìn)而使心臟電活動紊亂，誘發(fā)心房顫動［19］。最新研究顯示，以牙周炎為主的慢性炎性反應(yīng)是心房顫動發(fā)生的獨(dú)立危險因素［20］；ZHANG等［21］提出新型全身炎癥評分（systemic inflammation score，SIS）可進(jìn)一步預(yù)測心房顫動發(fā)生。（4）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能會增加局部組織炎性反應(yīng)，干擾自主神經(jīng)，進(jìn)而使心房肌細(xì)胞纖維化，同時血清醛固酮濃度還會影響心肌細(xì)胞外K+濃度，促發(fā)心律失常。而血清中尿酸水平升高不僅會導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能紊亂、影響心肌細(xì)胞正常傳導(dǎo)，還會刺激RAAS，進(jìn)一步損傷心肌細(xì)胞而誘發(fā)心房顫動。

1.3 基因?qū)W 1943年WOLFF首次提出了心房顫動家族聚集現(xiàn)象；1997年首次發(fā)現(xiàn)10q22-q24基因位點(diǎn)與心房顫動相關(guān)，之后研究發(fā)現(xiàn)了多種與心房顫動發(fā)生和維持相關(guān)的基因位點(diǎn)［22］：（1）電活動異常：KCNQ1是一個電壓門控鉀通道，在心臟動作電位的再極化中起關(guān)鍵作用，當(dāng)其受到抑制時動作電位間隔延長，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌動作電位發(fā)生絮亂，進(jìn)而影響心肌電活動。有研究顯示，兩個KCNQ1增益將導(dǎo)致心房顫動遺傳形式的功能突變，KCNE1可介導(dǎo)孔隙移動和電壓傳感器孔隙耦合的變化，進(jìn)而減緩IKs失活，為心房顫動治療提供了關(guān)鍵一步［23-24］。（2）心臟的發(fā)育狀況：Cx40基因和Cx37基因的遺傳變異將影響心肌細(xì)胞的表達(dá)或其功能，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常，且有研究證實(shí)，Cx40基因的多態(tài)性與心房顫動相關(guān)［25-26］。（3）心肌炎性反應(yīng)、纖維化：有研究發(fā)現(xiàn)，左心房中MYH6基因和MYH7基因會導(dǎo)致心肌收縮功能降低，導(dǎo)致心房顫動發(fā)生［27］。一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study，GWAS）發(fā)現(xiàn)，MYH6基因和NKX2-5基因過度表達(dá)會引起嚴(yán)重的心臟缺陷，而MYH7、PKP2、SSPN及SGCA基因可嚴(yán)重影響心臟收縮功能中條紋肌功能的完整性［26］。

近期研究顯示，約有20多種調(diào)控基因與心房顫動的發(fā)生和維持相關(guān)［28-30］，主要機(jī)制可能是調(diào)控基因能夠改變心肌細(xì)胞膜表面的離子通道，使心房電生理發(fā)生改變，導(dǎo)致心房顫動發(fā)生，如miRNA-1在心房顫動患者中主要通過影響Na+-Ca2+交換而促進(jìn)心房重構(gòu)［31］；miRNA-26可調(diào)控左心房細(xì)胞中內(nèi)向整流鉀離子流的密度，從而影響心房顫動患者心房重構(gòu)［32］；miRNA-133主要在肌肉組織中特異性表達(dá)，通過延長QT間期而影響心房顫動的發(fā)生［33］。

1.4 自主神經(jīng) 自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）主要分布在心臟，其功能失衡會導(dǎo)致心房顫動［34］，主要原因可能是ANS通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)而調(diào)節(jié)心臟細(xì)胞離子的通透性，影響心房不應(yīng)期并參與心房重構(gòu)等多個方面［35］。但也有研究顯示，脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS）可通過抑制自主神經(jīng)重構(gòu)而抑制心房顫動［36］，可能是因?yàn)樯窠?jīng)干預(yù)可減少自主神經(jīng)支配或流出，進(jìn)而減少自發(fā)或誘發(fā)的房性心律失常［37-38］，基于此，臨床上現(xiàn)多用神經(jīng)節(jié)叢消融、腎去交感神經(jīng)、頸迷走神經(jīng)刺激、壓力反射刺激和皮膚刺激等方法控制心房顫動［38-40］。

1.5 心外膜脂肪浸潤 心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是一種具有內(nèi)分泌和炎癥雙重功能的生物活性組織，既可調(diào)節(jié)鄰近器官新陳代謝，也可產(chǎn)生細(xì)胞因子。研究顯示，EAT的厚度與心房顫動發(fā)生和嚴(yán)重程度有關(guān)［12，41］，主要原因可能包括以下兩個方面：（1）脂肪細(xì)胞浸潤：心房心外膜的重塑使心肌結(jié)構(gòu)重塑，而脂肪組織的浸潤可導(dǎo)致周圍血管損傷，使冠狀動脈微循環(huán)惡化，降低心房舒張功能，促使心房結(jié)構(gòu)逐漸發(fā)生改變，心外膜的纖維脂肪浸潤導(dǎo)致心房肌功能紊亂，最終導(dǎo)致心房顫動發(fā)生發(fā)展［42-43］。（2）炎癥和旁分泌效應(yīng)：EAT是脂肪因子、炎性細(xì)胞因子或氧化反應(yīng)物的主要來源，其可促進(jìn)心房心肌的纖維化和重塑［44］。但有學(xué)者認(rèn)為，EAT可能與其在肺靜脈口處支配的豐富神經(jīng)有關(guān)［45］，且EAT是陣發(fā)性心房顫動以及持續(xù)性心房顫動的獨(dú)立危險因素［46］。

2 心房顫動的維持機(jī)制

目前，關(guān)于心房顫動維持機(jī)制的學(xué)說主要有以下4種：（1）多發(fā)性子波折返學(xué)說：心房顫動發(fā)生時，心房內(nèi)存在多個高頻折返波所產(chǎn)生的子波相互碰撞、融合，不斷地形成新波，從而產(chǎn)生所謂“心房顫動導(dǎo)致心房顫動”［47］。（2）局灶觸發(fā)學(xué)說：心房顫動觸發(fā)時存在一些異常激動區(qū)域，其以放射狀向四周傳導(dǎo)，但周圍組織因傳導(dǎo)的不均一性和各相異性而不能產(chǎn)生與驅(qū)動灶1∶1的傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動發(fā)生［48］。（3）轉(zhuǎn)子學(xué)說：轉(zhuǎn)子學(xué)說指心房顫動時，可能有多個折返，但僅有一個主導(dǎo)折返環(huán)，以轉(zhuǎn)子形式傳導(dǎo)，其他折返成為子轉(zhuǎn)子，主導(dǎo)轉(zhuǎn)子與子轉(zhuǎn)子在傳播過程中碰撞形成顫動［49］。在此基礎(chǔ)上有研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動的轉(zhuǎn)子在較長的時間周期內(nèi)“擺動”映射，但在穩(wěn)定區(qū)域內(nèi)保持上千個周期；相反，發(fā)散的活動以螺旋波與顫動環(huán)境紊亂和碰撞為主［50］。（4）心房顫動巢學(xué)說：心房顫動巢位于左心房頂部、左心房間隔、肺靜脈前庭、左后壁、上腔靜脈與右心房連接處、右心房前壁、右心房側(cè)壁和右心房間隔，心房顫動巢與微折返、鄰近心肌束相互作用，進(jìn)而觸發(fā)心房顫動［51］，最新研究顯示，左心房心外膜脂肪的區(qū)域分布與心房顫動巢中高頻表現(xiàn)的心房基底之間有密切關(guān)系［45］。

3 小結(jié)

研究顯示，工作壓力增大［52］、低睪酮水平［53］和長期蛋白尿［54］等均與心房顫動的發(fā)生和維持存在一定關(guān)聯(lián)，但心房顫動發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且心房顫動發(fā)病率和復(fù)發(fā)率居高不下，同時伴有不良預(yù)后，因此盡早明確心房顫動的發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。而心房重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、收縮重構(gòu)、炎性反應(yīng)、基因?qū)W、自主神經(jīng)、心外膜脂肪浸潤均與心房顫動的發(fā)生存在一定相關(guān)性，為臨床進(jìn)一步探索心房顫動的發(fā)病機(jī)制提供了理論依據(jù)，同時也為發(fā)現(xiàn)更好治療心房顫動的方法提供新思路。