余宛潼，吳秀英*，張紫嫣，宋麗麗

0 引言

腹部手術涉及范圍廣，生理損傷大，常引起中至重度術后急性疼痛，由于術中對腹部臟器的機械牽拉、血流阻斷以及局部損傷引起的炎性反應，內臟痛相較于切口痛更為嚴重，具有定位不明確、范圍彌散、易牽涉的特點。內臟痛常伴發(fā)不安、恐懼等不愉快的情緒、血流動力學和呼吸活動的改變、惡心嘔吐等不適[1]，可能導致手術部位出血、切口開裂、尿潴留等嚴重后果[2]。

羥考酮(Oxycodone)是1917年于德國首次合成并逐步應用于臨床的半合成蒂巴因衍生物。普遍觀點認為羥考酮是單純的κ、μ受體激動劑，通過激動κ2b受體作用于平滑肌，緩解內臟痛，而其代謝產(chǎn)物氫嗎啡酮對μ受體具有一定的親和力，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前末端細胞膜上的阿片類受體，從而起到鎮(zhèn)痛作用[3]。也有觀點認為，羥考酮還可與δ受體結合，與其依賴性的產(chǎn)生有關，但結合力低，不發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[4]。因羥考酮的κ受體激動作用，相較于壓痛及炎癥引發(fā)的疼痛，其對內臟痛及神經(jīng)病理性疼痛具有更好的抑制效果。相較于芬太尼等純μ受體激動劑，其μ受體激動效應較弱，因而在鎮(zhèn)痛效果良好的基礎上，羥考酮μ受體激動相關的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良事件的發(fā)生率也較低[5-6]。普遍認為，對比于非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，羥考酮沒有封頂效應，但也有對立觀點的提出[7]。雖然部分臨床研究認為其呼吸抑制作用極其輕微，安全性較高[8]，但Amri等[9]的研究則表明羥考酮存在劑量依賴性的呼吸抑制，也有越來越多的臨床實驗佐證了這一觀點[7,10]。

目前，羥考酮作用時κ、μ受體的比例仍未達成共識，有研究者認為其與κ受體的結合率較低[4]，也有基礎研究對其在內臟痛模型鎮(zhèn)痛效應進行了初步探索，認為發(fā)揮針對內臟痛的鎮(zhèn)痛作用時羥考酮κ、μ受體的比例約為2.375∶1[5]。

自2013年鹽酸羥考酮注射液(Oxycodone hydrochloride injection，后文簡稱羥考酮)于我國投入使用以來，相關研究仍不甚完善，本文將通過復習相關文獻，綜述目前羥考酮在腹部手術圍術期應用的研究進展，指導臨床應用，并指出其目前存在的主要問題，提出進一步研究方向。

1 羥考酮用于全身麻醉誘導

羥考酮靜脈給藥后2～3 min內起效，5 min達血藥濃度峰值[6]。目前普遍認為羥考酮可安全有效地用于全身麻醉誘導[11-12]，且與芬太尼類藥物相比，具有減少嗆咳等優(yōu)勢[13-14]。但抑制氣管插管或喉罩置入反應的最佳誘導劑量仍具爭議，可能與患者性別[15]、年齡[16]及復合使用的藥物種類[10,17-19]有關。

Park等[17]的一項隨機對照研究顯示，復合硫噴妥鈉全身麻醉誘導時給予0.1 mg/kg羥考酮即可以維持血流動力學穩(wěn)定。王家鏡等[10]經(jīng)過對比不同劑量羥考酮聯(lián)合丙泊酚及芬太尼誘導前后多時點重要生命體征及傷害趨勢指數(shù)的差異，認為0.15 mg/kg羥考酮復合丙泊酚麻醉可在抑制插管反應的同時，減少不良事件的發(fā)生。而另一項研究通過改良Dixon序貫法進行試驗，得出在血漿靶控輸注丙泊酚時，羥考酮抑制氣管插管反應的半數(shù)有效劑量(The median effective dose，ED50)為0.204 mg/kg[18]，遠高于抑制成年女性患者喉罩置入反應的0.095 mg/kg[19]。

羥考酮用于全身麻醉誘導還能對一些常見的不良并發(fā)癥起到預防作用，在保證麻醉安全的同時，很大程度上改善了患者的舒適度。

1.1 羥考酮預防依托咪酯引發(fā)的肌痙攣 非巴比妥類藥物依托咪酯對血流動力學影響較小，乳劑取代水劑后，注射痛、靜脈炎等不良反應已基本消失，但于靜脈給藥后30～90 s常引起肌陣攣，極易導致高血壓、心動過速、乳酸及血鉀升高等不良后果，阻礙其在全身麻醉誘導中的應用[20]。在臨床上，常采用預注芬太尼類藥物或肌松藥的方式預防肌陣攣的發(fā)生，但會因呼吸抑制給患者帶來極不舒適的體驗[21]。近期研究表明，依托咪酯誘導前2 min，予0.1 mg/kg的羥考酮靜脈注射相較于1 μg/kg的芬太尼對肌陣攣的預防效果更佳，且呼吸抑制發(fā)生率低[22]。李志高等[23]的研究表明，中年患者中羥考酮抑制依托咪酯所致肌陣攣的ED50高于老年患者，分別為0.077、0.062 mg/kg。但羥考酮抑制肌陣攣發(fā)生的機制尚有待進一步研究。

1.2 羥考酮預防芬太尼類引發(fā)的咳嗽 芬太尼類藥物引起的咳嗽(Fentanyl-induced cough，F(xiàn)IC)多發(fā)生于給藥后20～60 s，發(fā)生率為18%～65%[24]，雖具短時性及自限性，但引發(fā)的嚴重不良事件不在少數(shù)[25]，對伴有顱內壓增高、開放性眼外傷、動脈瘤、氣胸及氣道高反應性疾病的患者，可產(chǎn)生危及生命的嚴重并發(fā)癥。且近年有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IC是術后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)發(fā)生的危險因素之一[24]，其預防愈發(fā)引起重視。多項臨床試驗結果證實，芬太尼給藥前5 min，靜脈注射0.1 mg/kg的羥考酮可以有效預防FIC[13-14]。推測其作用機制與羥考酮直接作用于延髓咳嗽中樞，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用有關。此外，羥考酮可以減少芬太尼類藥物的用量，從而降低其血藥濃度，也在一定程度上減少了FIC的發(fā)生。

也有研究表明，羥考酮預處理可以有效改善羅庫溴銨及丙泊酚的注射痛及回避動作等較常見于全身麻醉誘導中的不良并發(fā)癥，推測其機制與激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的阿片受體有關，但尚無定論[26-27]。

2 羥考酮與圍術期鎮(zhèn)痛

羥考酮脂溶性較低，靜脈給藥后1 h腦脊液濃度可為血漿濃度的3倍，消除半衰期為3.5 h，作用時間3～5 h，在女性中的消除速率較男性慢25%[6,28]。作為目前臨床上唯一的μ、κ受體雙重激動劑，羥考酮片劑在術后鎮(zhèn)痛及癌痛控制中一直占據(jù)著極為重要的位置[29]，注射劑投入臨床后立即引起廣大麻醉醫(yī)師關注。

預防性鎮(zhèn)痛是一種阻止外周損傷沖動向中樞傳遞、傳導、建立，減少有害刺激傳入所導致的外周和中樞敏化的鎮(zhèn)痛方式。術前或術中應用中長效鎮(zhèn)痛藥物及良好的術后靜脈自控鎮(zhèn)痛(Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)是理想的預防性鎮(zhèn)痛方法[30]。作為長效、無蓄積的阿片類藥物，羥考酮可以提供合適的預防性鎮(zhèn)痛。

2.1 羥考酮與術后短期疼痛 有報道，腔鏡腎切除術術前靜脈應用羥考酮0.1 mg/kg，能夠在不增加藥物不良反應的前提下，減少術后舒芬太尼的用量，同時獲得較好的患者滿意度[31]。近年有研究者通過序貫法測定了羥考酮抑制老年患者瑞芬太尼靜脈復合麻醉、腹腔鏡下膽囊切除術蘇醒期疼痛的半數(shù)有效劑量，其結果為0.126 mg/kg，給藥時間設定為術畢前5 min，無蘇醒延遲及低氧血癥的發(fā)生，肯定了其應用于老年患者的安全性[32]。吳周全等[7]認為，關腹時予0.1 mg/kg的羥考酮最適宜抑制腹部手術的術后疼痛，既能達到良好的鎮(zhèn)痛，又不影響蘇醒，同時提出關腹時予0.2 mg/kg羥考酮會明顯延長蘇醒時間。

2.2 羥考酮預防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏 瑞芬太尼是超短效的μ阿片受體激動藥，因其起效快、作用時間短、無蓄積作用而廣泛應用于臨床。但大量證據(jù)表明，瑞芬太尼在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時，激活體內傷害性刺激導致痛覺過敏，稱為瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏(Remifentanil-induced hyperalgesia，RIH)[33]。其產(chǎn)生的機制仍存爭議，其中，比較被認可的是中樞谷氨酰胺系統(tǒng)機制和脊髓強啡肽釋放機制[34]。張?zhí)礻坏萚35]的研究提示，術前予羥考酮0.09 mg/kg對RIH有明顯的預防作用，并且能夠改善術后疼痛。職勇等[36]的研究表明，在術畢前30 min靜脈注射羥考酮10 mg也具有同樣的預防作用，同時不影響患者蘇醒，亦不增加惡心嘔吐的發(fā)生率。但目前相關的前瞻性、大樣本的臨床實驗仍較少，對羥考酮預防RIH的給藥時間、劑量及給藥方式仍需進一步研究。

2.3 羥考酮與PCIA 羥考酮用于PCIA時負荷量為2～3 mg，持續(xù)量可設定為0～1 mg/h，4 h內用量最高可達12 mg[6]。已有前瞻性、多中心的隨機對照試驗證實了羥考酮用于PCIA安全性，且其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相似[37]。王佳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮和嗎啡在慢性乙型肝炎剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦中均起到良好的術后鎮(zhèn)痛效果，但羥考酮對肝功能的影響比嗎啡大。

Han等[39]分別將等效劑量舒芬太尼和羥考酮加入無背景輸注術后鎮(zhèn)痛泵，通過對比PCIA總用藥量、有效按壓次數(shù)等得出羥考酮更適用于無背景輸注PCIA的結論，在腹腔鏡胃癌根治術中也有類似的結論[40]。等劑量羥考酮與地佐辛分別配泵用于宮頸癌術后鎮(zhèn)痛，對比發(fā)現(xiàn)術后48 h內羥考酮的視覺模擬(Visual analog scale，VAS)評分低于地佐辛組，Ramsay評分高于地佐辛組，提示羥考酮于術后可以提供更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜[41]。芮龍潔等[42]研究表明，羥考酮用于老年患者術后鎮(zhèn)痛時，相較于芬太尼類可減少術后認知功能障礙的發(fā)生。此外，有報道，羥考酮雖可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，但鎮(zhèn)靜效果不及芬太尼，且不良反應較多[43]。

目前，多數(shù)研究者認為，羥考酮與右美托咪定聯(lián)合應用于PCIA可取得優(yōu)異的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果。趙偉等[44]研究得出，在老人胃腸道手術中，與2.0 μg/kg右美托咪定相配比，最佳的羥考酮用量為0.5 mg/kg，增加羥考酮劑量會增加其術后惡心、嗜睡的發(fā)生率。

綜上，羥考酮用于術后鎮(zhèn)痛和預防性鎮(zhèn)痛的有效性已基本得到證實，但其應用于不同術式、年齡、性別患者的最佳劑量及最佳給藥時間仍值得探討，且其不良反應發(fā)生情況仍待進一步研究。

3 圍術期羥考酮應用對免疫的影響

手術對大多實體腫瘤而言仍是首選的治療手段，而手術本身及其引起的應激反應都會影響人體的免疫功能，增加腫瘤轉移和復發(fā)的風險。大量研究表明，麻醉作為手術的重要組成部分，麻醉方法和藥物的選擇對患者的免疫功能及腫瘤的轉移復發(fā)有顯著的影響[45-46]。阿片類作為圍術期鎮(zhèn)痛的常用藥物對免疫功能的影響目前仍未達成共識[47-48]，但其合理選擇現(xiàn)已引起廣泛關注[49]。

普遍認為，羥考酮相對于其他阿片類藥物較少或不引起組胺釋放[6,50-52]。已有研究揭示了羥考酮可抑制IL-2刺激誘導的外周血單核細胞中IL-6的生成[53]。細胞水平研究顯示，羥考酮可抑制人結腸癌細胞轉移，其機制與激活κ受體后抑制RhoA/ROCK1通路的激活有關，而與μ受體無明顯關系[54]。

近年研究提示，術前10 min靜注羥考酮0.15 mg/kg可在有效抑制IL-6炎性因子釋放的同時促進IL-10的釋放，維持促炎與抗炎細胞因子平衡，緩解術后炎癥反應，其機制可能與羥考酮降低了細胞內cAMP的含量有關[55]。李敬平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，術畢前15 min給予羥考酮0.1 mg/kg對婦科腹腔鏡手術術后血糖及血清皮質醇的水平有一定控制作用，術后應激反應較輕。

廖美娟等[56]將等劑量羥考酮與嗎啡分別用于結腸癌根治術的術后PCIA，對比術后靜脈血中血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)、NK細胞含量等指標，結果提示，羥考酮可抑制血小板的過度活化且對細胞免疫功能的抑制較輕，對防止圍術期腫瘤細胞血行轉移有積極意義。一項近期的隨機對照研究表明，羥考酮應用于術后鎮(zhèn)痛相較于芬太尼類對免疫功能的影響小[57]，這與Wang等[40]的研究結果相一致。

4 總結與展望

目前，羥考酮在腹部手術圍手術期的應用已較為廣泛，在誘導中使用的安全有效性、對內臟痛的良好抑制作用及對免疫功能抑制輕微的特點已逐漸取得認可。但在基礎研究中，其作用于不同器官靶點的詳細機制及對免疫功能和各器官功能影響的通路仍待探索;在臨床研究中，其使用的最佳時機及在不同基礎狀況和不同種類手術打擊下使用的最佳劑量仍需進一步研究。