周振強(qiáng)，楊 歡，劉雅瀅

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限(其氣流受限不完全可逆，多呈進(jìn)行性發(fā)展)為特征的可以預(yù)防和治療的疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD患者一種急性起病的過程，其特征是呼吸系統(tǒng)癥狀惡化(典型表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)超出日常的變異，并導(dǎo)致需要改變藥物治療[2]。

臨床藥師通過調(diào)查我院呼吸科及ICU 2018年1-12月主要診斷為AE住院患者的治療用藥情況，參考相關(guān)指南制定評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，針對支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物以及質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況，從藥物選用、聯(lián)合用藥、給藥劑量、給藥頻次、給藥方式等方面進(jìn)行合理性評價(jià)，發(fā)現(xiàn)臨床上藥物治療方面存在的不合理現(xiàn)象，探討臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為AECOPD的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)提取出院日期為2018年1-12月、出院診斷主要為AECOPD的呼吸科病歷，共計(jì)108份。經(jīng)人工查閱整理，獲得有效病歷104份。

制定AECOPD住院患者病歷和用藥情況調(diào)查表，包括:①患者基本信息(住院號、病歷號、姓名、性別、年齡、出院診斷、住院時(shí)間);②患者入院病情(包括現(xiàn)病史、既往史、個(gè)人史、家族史);③輔助檢查(血常規(guī)、降鈣素原檢測、C-反應(yīng)蛋白檢測、胸片或CT片、血?dú)夥治?、肺功能檢查);④用藥情況(藥品名稱、單次給藥劑量、給藥方式、給藥頻次、給藥療程)。

1.2 分析方法 根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》、《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》、《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(試行)》等相關(guān)指南制定合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對每位患者的疾病嚴(yán)重程度以及支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物以及質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況逐一進(jìn)行合理性評價(jià)。最后對以上評價(jià)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 支氣管擴(kuò)張劑和激素初始用藥方案選擇標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》制定AECOPD支氣管擴(kuò)張劑和激素初始用藥方案合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):對于AECOPD患者，如果首選短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)效果不顯著，則可以依次加用短效抗膽堿能藥物(SAMA)、茶堿。其中SABA、SAMA優(yōu)先選用吸入制劑，茶堿宜靜脈低劑量使用。AECOPD住院患者宜在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈治療[2]，優(yōu)先推薦口服潑尼松?？诜に刂委熞部梢杂貌嫉啬蔚禄鞈乙簡为?dú)霧化吸入替代治療。

普通病房治療的患者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同可以采用以下措施:①增加短效支氣管擴(kuò)張劑的劑量和/或次數(shù)(吸入給藥);②聯(lián)合應(yīng)用短效β2受體激動(dòng)劑和短效抗膽堿能藥物(吸入給藥);③加用糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈給藥)[2]。

入住ICU治療的患者根據(jù)疾病嚴(yán)重程度不同可以采用以下措施:①應(yīng)用氣動(dòng)霧化裝置霧化吸入短效β2受體激動(dòng)劑、異丙托溴銨或復(fù)方異丙托溴銨;②如果患者已經(jīng)進(jìn)行呼吸機(jī)治療，考慮應(yīng)進(jìn)行定量霧化吸入;③如果患者耐受，給予潑尼松口服治療，如果患者不耐受口服，則可以使用相等劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行靜脈滴注;④考慮給予糖皮質(zhì)激素吸入治療[2]。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者入院第1天的支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合用藥情況進(jìn)行合理性評價(jià)。

1.3.2 抗菌藥物初始用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》制定抗菌藥物用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):對于細(xì)菌性感染指標(biāo)(包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白)陽性的人群，對于影像學(xué)檢查異常(包括肺紋理增強(qiáng)和/或肺內(nèi)出現(xiàn)炎癥)的人群，對于以上實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果均無陽性指征但出現(xiàn)痰液變膿臨床癥狀的人群，均可給予抗菌藥物治療。

本次研究參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》中對初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的建議，將上述有抗菌藥物使用指征的AECOPD患者分成2組:A組無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素，B組有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素。

對于3個(gè)月內(nèi)有住院史的人群;對于1年內(nèi)使用抗菌藥物超過4次或近3個(gè)月內(nèi)有抗菌藥物應(yīng)用史的人群;對于病情嚴(yán)重(FEV1%pred<30%)的人群;對于應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素(近2周服用潑尼松超過10 mg/d)的人群，均應(yīng)考慮可能感染銅綠假單胞菌(B組)。對于A組患者，主要依據(jù)急性加重的嚴(yán)重程度、當(dāng)?shù)啬退帬顩r、費(fèi)用和潛在的依從性選擇給予左氧氟沙星、莫西沙星或阿莫西林/克拉維酸(A組藥物)。對于B組患者，如能口服，則可選用環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星;需要靜脈用藥時(shí)，可選擇環(huán)丙沙星或/和抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類，同時(shí)可加用氨基糖苷類抗菌藥物(B組藥物)。

B組藥物包括:①抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類:哌拉西林、磺芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林等;②三代頭孢類菌素:頭孢他啶、頭孢哌酮;③四代頭孢:頭孢吡肟等;④碳青霉烯類:亞胺培南西司他丁鈉、美羅培南;⑤單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:氨曲南;⑥氨基糖苷類:慶大霉素、依替米星、阿米卡星等;⑦喹諾酮類:環(huán)丙沙星、左氧氟沙星;⑧其他:多黏菌素、磷霉素等。對于指南中推薦而我院沒有的抗菌藥物，則可選用同類、抗菌譜相似的品種。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者入院第1天的抗菌藥物使用情況進(jìn)行合理性評價(jià)。

1.3.3 質(zhì)子泵抑制劑用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017更新版)》、《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》、《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》以及《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(試行)》，制定質(zhì)子泵抑制劑用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):對于有消化道潰瘍或有消化道出血病史的人群，對于使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)用非選擇性非甾體抗炎藥(無論何種劑量)的人群，對于糖皮質(zhì)激素給藥劑量(以潑尼松為例)大于 0.5 mg/(kg·d)的人群，對于低劑量使用吸入用糖皮質(zhì)激素合并有低氧血癥[PaO2低于(100-0.3×年齡)-5 mmHg]的人群，均可予以質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃黏膜損傷。

預(yù)防性應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的劑量為標(biāo)準(zhǔn)劑量(常用質(zhì)子泵抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)劑量分別為:奧美拉唑20 mg/d=蘭索拉唑30 mg/d=泮托拉唑40 mg/d=雷貝拉唑10 mg/d=埃索美拉唑20 mg/d=艾普拉唑10 mg/d)。質(zhì)子泵抑制劑給藥療程取決于所用非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素的療程。首選口服給藥，不能口服者才考慮靜脈給予。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)對患者住院期間質(zhì)子泵抑制劑的用藥情況進(jìn)行合理性評價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 提取的104份病歷中，男64例，女40例，平均年齡69.99歲，最小45歲，最大90歲，平均住院時(shí)間12.43 d，最長53 d，最短2 d。既往吸煙者72例，其中43例已戒煙。普通住院治療患者69例，ICU患者35例。

2.2 藥物使用情況

2.2.1 支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合用藥 104例患者均單獨(dú)使用了支氣管擴(kuò)張劑或聯(lián)合使用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素。支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合用藥情況見表1。

經(jīng)用藥合理性評價(jià)，發(fā)現(xiàn)用藥不合理24例，占使用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素患者的23.08%，不合理用藥病例中全部未選用短效β2受體激動(dòng)劑，還有部分沒有選用糖皮質(zhì)激素，具體情況見表2。結(jié)合表1可見，24例未給予SABA吸入治療的患者中，13例選用了茶堿低劑量靜脈給藥，11例選用了長效支氣管擴(kuò)張劑(LABA或LAMA)吸入給藥，本次研究認(rèn)為其藥物選用不合理。另外，呼吸科和ICU各有1例給予患者復(fù)方甲氧那明膠囊(SABA+茶堿)口服治療，給藥方式不合理。

2.2.2 抗菌藥物 104例患者中，有99例(95.19%)使用了抗菌藥物，本研究中將有抗菌藥物使用指征的患者根據(jù)指南[2]中有無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素分為A、B 2組，其中無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素(A組)35例，有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素(B組)64例。經(jīng)用藥合理性評價(jià)，發(fā)現(xiàn)用藥不合理33例，占使用抗菌藥物患者的33.33%，其中主要是抗菌藥物品種選用不合理，少數(shù)無指征使用抗菌藥物，具體不合理情況見表3。

表1 支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合用藥情況

注：除特殊標(biāo)注外，SABA、SAMA均為吸入給藥，茶堿均為靜脈給藥，激素為口服給藥、靜脈給藥、吸入給藥3項(xiàng)中的1項(xiàng)。GCs為糖皮質(zhì)激素，SABA為短效β2受體激動(dòng)劑，SAMA為短效膽堿能受體拮抗劑。合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中對于是否需要長效支氣管擴(kuò)張劑(LABA、LAMA)并無明確規(guī)定，所以將LABA和LAMA合并為長效支氣管擴(kuò)張劑;為了便于觀察用藥情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果，無論是否合并長效支氣管擴(kuò)張劑，將聯(lián)合使用超過3種支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素的情況合并同類項(xiàng)

表2 支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合用藥不合理情況

注：ICS為吸入用糖皮質(zhì)激素，SCS為全身糖皮質(zhì)激素

表3 抗菌藥物初始用藥不合理情況

注：A組藥物為指南中推薦感染性指征陽性但無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)的患者使用的抗菌藥物或相同品種藥物，B組藥物為指南中推薦感染性指征陽性且有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)的患者使用的抗菌藥物或相同品種藥物

2.2.3 質(zhì)子泵抑制劑 104例患者中，有47例(45.19%)使用質(zhì)子泵抑制劑，經(jīng)用藥合理性評價(jià)，發(fā)現(xiàn)用藥不合理24例，占使用質(zhì)子泵抑制劑患者的51.06%，其中較多病例給藥方式不當(dāng)，部分無指征用藥和給藥頻次過多，具體不合理情況見表4。本次研究47例使用PPIs的患者中，有15例口服給藥，32例靜脈給藥。對于靜脈給予質(zhì)子泵抑制劑的患者，如果在其使用PPIs的療程中給予了其他口服藥物(且口服藥物與PPIs無配伍禁忌)，則認(rèn)為該患者能夠口服藥物卻直接靜脈給藥，本次研究認(rèn)為其給藥方式不當(dāng)。

表4 質(zhì)子泵抑制劑用藥不合理情況

3 討論

AECOPD的藥物治療因人而異，需從病因、誘因、疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、藥物特點(diǎn)和患者的治療反應(yīng)等多方面綜合考慮。支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素是治療AECOPD的主要藥物[3-6]。雖然指南提出長效支氣管擴(kuò)張劑治療AECOPD的效果并不確定[2]，但有研究指出，GCs與LABA聯(lián)合使用的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用[7-10]，除常規(guī)治療外加用LAMA治療的臨床療效優(yōu)于僅進(jìn)行常規(guī)治療[11-13]，因此，臨床上長效支氣管擴(kuò)張劑僅作為輔助治療。本次研究顯示，臨床上存在直接選用長效支氣管擴(kuò)張劑替代短效支氣管擴(kuò)張劑的現(xiàn)象，認(rèn)為藥物選用不合理。指南中指出，茶堿類藥物擴(kuò)張支氣管的作用弱、治療窗窄，但其作用機(jī)制、作用部位、藥代動(dòng)力學(xué)不同，有益于緩解癥狀，所以茶堿應(yīng)該在短效支氣管擴(kuò)張劑療效不佳的情況下才可以加用，且應(yīng)以低劑量、靜脈給藥為宜[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床應(yīng)用中存在未使用短效支氣管擴(kuò)張劑就使用茶堿的現(xiàn)象，認(rèn)為初始治療藥物選用不合理。指南推薦AECOPD住院患者在使用支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用GCs，但臨床上可能考慮到GCs的不良反應(yīng)較多，所以在普通住院患者初始治療方案中并未選用GCs[2]。

COPD的急性發(fā)作常由感染引起，因此，臨床上常經(jīng)驗(yàn)性地給予患者抗菌藥物進(jìn)行冶療，這些患者中一部分可能是非感染性或非細(xì)菌性的。因此，對AECOPD患者，應(yīng)當(dāng)盡早給予感染性指標(biāo)的相關(guān)檢查，判斷是否為細(xì)菌感染，同時(shí)，結(jié)合患者癥狀以及近期住院、用藥等情況經(jīng)驗(yàn)性判斷是否有銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，采用不同的治療方案以阻止病情發(fā)展。從表4中可見，一些抗菌藥物存在品種選用不合理的現(xiàn)象，尤其是具有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素卻未選用相應(yīng)藥物的患者占多數(shù)，臨床上對于抗菌藥物的使用應(yīng)當(dāng)注意盡早識別、準(zhǔn)確用藥，及時(shí)阻止病情發(fā)展。

國內(nèi)對于使用GCs的AECOPD患者常會給予PPIs預(yù)防胃黏膜損傷，但目前相關(guān)指南上并沒有充分證據(jù)支持PPIs可以減少GCs的胃腸道不良反應(yīng)。國外僅有的一些研究數(shù)據(jù)均顯示GCs導(dǎo)致消化道潰瘍的發(fā)生幾率較小，并無明確證據(jù)表明使用GCs會增加AECOPD患者消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防使用PPIs在全身性GCs應(yīng)用患者中的作用尚不明確[14]。另外，長期使用PPIs的人群會出現(xiàn)一些如骨質(zhì)疏松、腸道感染、缺鐵性貧血等潛在的不良反應(yīng)，還可增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是有合并癥或年老體弱的患者)[15-18]。因此，臨床上對于該類患者，應(yīng)先對應(yīng)激性潰瘍高危因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，再考慮是否使用PPIs，盡量避免出現(xiàn)濫用PPIs的現(xiàn)象。本次研究中，對于PPIs用藥合理性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定，除了參考相關(guān)指南外，也參考了臨床醫(yī)生的意見，認(rèn)為高危人群使用PPIs是合理的。由于PPIs是預(yù)防性用藥，因此，本次研究采用《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》中的推薦意見，認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用PPIs應(yīng)為每日1次標(biāo)準(zhǔn)劑量。