張 莉，汪 龍，王慕華

0 引言

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的類型，約占所有肺癌的80%～85%，其中表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是NSCLC患者最常見的驅(qū)動(dòng)基因之一[1-2]。在罹患NSCLC的病例中，亞洲和歐美國家患者中存在EGFR突變的分別約占50%和11%～16%[3-4]。EGFR突變的主要形式(>90%)為EGFR第19外顯子缺失突變和第21外顯子L858R替換突變[5]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療藥物(包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)，其治療在客觀緩解率(Objective response rate，ORR)、無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)和生存質(zhì)量方面(Quality of life，QOL)均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的含鉑方案化療，但在總生存期(Overall survival，OS)方面患者卻未能明顯獲益[6-8]。

Dacomitinib(商品名：Vizimpro；曾用名：PF00299804)是一種由輝瑞(Pfizer)制藥公司開發(fā)的第2代口服的EGFR-TKI，主要用于治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，2018年9月27日獲美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[9]。本文主要介紹其作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究及安全性。

1 作用機(jī)制

EGFR是由StaIlley Cohen于1962年發(fā)現(xiàn)的一種表達(dá)于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，由富含半胱氨酸的胞外結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。正常生理?xiàng)l件下，相應(yīng)配體通過與EGFR的胞外結(jié)合區(qū)結(jié)合激活胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸激酶，導(dǎo)致多種細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長和分化[10-11]。然而，多種類型的實(shí)體腫瘤患者存在EGFR基因突變，EGFR呈過度表達(dá)狀態(tài)，尤其是在NSCLC中，相應(yīng)配體與其結(jié)合后可介導(dǎo)相關(guān)通路(主要為RAS-RAF-MEK-MAPK通路和PI3K/AKT通路)的信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和凋亡受阻，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[12]。Dacomitinib是一種不可逆的EGFR-TKI，其對EGFR突變的半抑制濃度(IC50)為6.0 nmol/L。此外，dacomitinib對HER2和HER4突變亦具有一定活性，IC50分別為45.7 nmol/L和73.7 nmol/L，且已有研究表明這種針對HER家族的泛抑制作用對于NSCLC的治療是有益的，而吉非替尼(343、476 nmol/L)和厄洛替尼(512、790 nmol/L)對HER2和HER4則基本無抑制活性[13-15]。此外，在臨床前細(xì)胞株試驗(yàn)中，dacomitinib對攜有EGFR T790M突變體的吉非替尼耐藥的H3255、H1975和H820細(xì)胞株也均展現(xiàn)出不錯(cuò)的抑制活性，IC50分別為0.119、0.44、0.93 μmol/L[13]。

2 適應(yīng)證和用法用量

Dacomitinib適用于EGFR第19外顯子缺失突變或第21外顯子L858R替換突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療[9]。Dacomitinib獲批的劑型為片劑，規(guī)格為片15 mg、30 mg、45 mg。推薦用法為每次口服45 mg，每日1次，伴隨或不伴食物服用，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。Dacomitinib應(yīng)在每日同一時(shí)間服用，如漏服一劑或服后嘔吐，患者無需補(bǔ)服，而后按時(shí)正常用藥即可。患者如因不良反應(yīng)需要降低劑量治療，可依次降為每日30 mg和15 mg[16]。

3 藥動(dòng)學(xué)

FDA批準(zhǔn)的資料顯示，dacomitinib在2～60 mg/d劑量范圍的給藥情況下，受試者的穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)隨著給藥劑量升高而呈比例增大。Dacomitinib在推薦用法用量(45 mg/d)情況下，受試者的血藥濃度在治療14 d內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)Cmax及其變異系數(shù)(CV)分別為108 ng/ml和35%，AUC0-24h及其CV分別為2 213 ng·h/ml和35%。Dacomitinib口服的平均生物利用度為80%，中位達(dá)Cmax時(shí)間(Tmax)為6.0 h(范圍：2.0～24 h)，高脂或高熱量飲食對Dacomitinib的藥動(dòng)學(xué)無明顯影響。Dacomitinib的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(V)及其CV分別為1 889 L和18%，血漿蛋白結(jié)合率約為98%，平均藥物消除半衰期(t1/2)及其CV分別為70 h和21%，藥物清除率(CL)及其CV分別為24.9 L/h和36%。Dacomitinib主要在肝臟通過氧化和結(jié)合反應(yīng)代謝，其中涉及的主要代謝酶為細(xì)胞色素P450(CYP)2D6。單劑量給予放射性同位素標(biāo)記的dacomitinib后，79%(20%為原型)在糞便中回收，3%(<1%為原型)在尿液中回收。輕度或中度肝、腎功能損傷對dacomitinib的藥動(dòng)學(xué)無臨床意義的影響，重度肝、腎功能損傷對dacomitinib藥動(dòng)學(xué)影響尚不明確[17]。

4 臨床研究

NCT00225121研究是dacomitinib首次用于治療晚期實(shí)體腫瘤的開放性、單臂的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，旨在初步評估dacomitinib對目標(biāo)人群的安全性及有效性，并確定其最大耐受劑量(Maximum tolerated dose，MTD)[18]。J?nne等[19]報(bào)道了NCT00225121研究的結(jié)果，該研究共納入121例惡性實(shí)體腫瘤患者，其中47%(57例)為NSCLC患者。在劑量遞增研究階段，6例患者接受了45 mg/d劑量水平的dacomitinib，1例發(fā)生了劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicity，DLT)，為3級皮疹；6例患者接受了60 mg/d劑量水平的dacomitinib，3例發(fā)生了DLT，分別為3級口腔炎、掌跖紅斑和脫水?；诖?，研究者將dacomitinib的MTD確定為45 mg/d。綜合劑量遞增階段和擴(kuò)展階段的研究結(jié)果顯示，在57例NSCLC患者中，4例獲完全緩解(Complete response，CR)，1例獲部分緩解(Partial response，PR)，28例疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)的持續(xù)時(shí)間≥6周。

J?nne等[20]報(bào)道了dacomitinib一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究(NCT00818441)結(jié)果，該研究共納入89例既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者，其中EGFR第19外顯子缺失突變(A組)、第21外顯子L858R替換突變(B組)、其他形式突變(C組)、野生型EGFR(D組)和突變狀態(tài)不明(E組)的患者分別有25、20、8、14、22例。患者口服dacomitinib的初始劑量為30 mg/d，如無>1級的不良事件(Adverse events，AEs)發(fā)生，在第8周將給藥劑量升高至45 mg/d。結(jié)果顯示，截至研究記錄的日期，患者的中位隨訪時(shí)間為24.8個(gè)月(IQR：16.1～40.2個(gè)月)，PFS達(dá)4個(gè)月以上的占76.8%(95%CI：66.4%～84.4%)，其中A、B、C、D、E組分別為96.0%(95%CI：74.8%～99.4%)、94.7%(95%CI：68.1%～99.2%)、68.6%(95%CI：21.3%～91.2%)、33.3%(95%CI：10.9%～58.0%)和68.2%(95%CI：44.6%～83.4%)；中位PFS(mPFS)為11.5個(gè)月(95%CI：9.0～12.9個(gè)月)，其中A、B、C、D、E組分別為16.6個(gè)月(95%CI：11.5～25.7個(gè)月)、18.3個(gè)月(95%CI：9.2～24.8個(gè)月)、7.3個(gè)月(95%CI：1.0～16.4個(gè)月)、2.1個(gè)月(95%CI：0.9～7.4個(gè)月)和9.6個(gè)月(95%CI：3.7～12.7個(gè)月)；中位OS(mOS)為29.5個(gè)月(95%CI：22.8～35.6個(gè)月)，其中A、B、C、D、E組分別為40.0個(gè)月(95%CI：23.0個(gè)月～未達(dá)到)、46.0個(gè)月(95%CI：24.8個(gè)月～未達(dá)到)、17.9個(gè)月(95%CI：3.4～41.1個(gè)月)、19.7個(gè)月(95%CI：3.5～24.3個(gè)月)和24.3個(gè)月(95%CI：19.0～35.1個(gè)月)；ORR為53.9%(95%CI：43.0%～64.6%)，其中A、B、C、D、E組分別為76.0%(95%CI：54.9%～90.6%)、75.0%(95%CI：50.9%～91.3%)、37.5%(95%CI：8.5%～75.5%)、7.1%(95%CI：0.2%～33.9%)和45.5%(95%CI：24.4%～67.8%)。此項(xiàng)研究可見，dacomitinib在一線治療晚期NSCLC患者時(shí)呈現(xiàn)出較好的抗腫瘤療效，尤其在EGFR第19外顯子缺失突變或第21外顯子L858R替換突變的人群中。

ARCHER1050研究(NCT01774721)是一項(xiàng)全球化、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較dacomitinib與吉非替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的有效性及安全性[21]。

Wu等[22]報(bào)道了ARCHER1050研究的階段性結(jié)果，研究納入了452例EGFR突變的晚期NSCLC患者(涉及6個(gè)國家的71個(gè)醫(yī)學(xué)中心)，隨機(jī)分配至dacomitinib組(口服dacomitinib 45 mg/d，227例)和吉非替尼組(口服吉非替尼250 mg/d，225例)，其中亞裔分別占75%(170例)和78%(176例)。結(jié)果顯示，截至研究記錄日期，dacomitinib組和吉非替尼組患者的中位治療時(shí)間分別為15.3個(gè)月(IQR：6.9～20.9個(gè)月)和12.0個(gè)月(IQR：7.3～18.4個(gè)月)，mPFS分別為14.7個(gè)月(95%CI：11.1～16.6個(gè)月)和9.2個(gè)月(95%CI：9.1～11.0個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.59(95%CI：0.47～0.74，P<0.000 1)；ORR分別為75%(95%CI：69%～80%)和72%(95%CI：65%～77%)，P=0.423 4，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中位緩解持續(xù)時(shí)間(Median duration of response，mDOR)分別為14.8個(gè)月(95%CI：12.0～17.4個(gè)月)和8.3個(gè)月(95%CI：7.4～9.2個(gè)月)，P<0.000 1。研究結(jié)果提示，相較于吉非替尼治療，dacomitinib在改善目標(biāo)人群的PFS和DOR方面具有顯著優(yōu)勢，但此研究在OS方面因?yàn)殡S訪時(shí)間不足而未做分析。最近，Mok等[23]報(bào)道了ARCHER1050研究的長期隨訪結(jié)果，截至研究記錄日期，dacomitinib組和吉非替尼組患者的隨訪時(shí)間分別為31.1個(gè)月和31.4個(gè)月，mOS分別為34.1個(gè)月(95%CI：29.5～37.7個(gè)月)和26.8個(gè)月(95%CI：23.7～32.1個(gè)月)，HR為0.760(95%CI：0.582～0.993，P=0.043 8)；OS≥30個(gè)月的分別有56.2%(95%CI：49.0%～62.8%)和46.3%(95%CI：39.3%～53.1%)。由此可見，dacomitinib在OS方面也可使 EGFR突變的晚期NSCLC患者明顯獲益，正是基于ARCHER1050研究的成果，dacomitinib得以成功獲批上市[9]。

5 安全性

Wu等[22]報(bào)道的ARCHER1050研究中，dacomitinib組和吉非替尼組中納入安全性分析的患者分別有227例和224例。Dacomitinib組最常見的AEs有腹瀉(198/227)、甲溝炎(140/227)、痤瘡性皮炎(111/227)和口腔炎(99/227)，吉非替尼組最常見的AEs有腹瀉(125/224)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(88/224)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(81/224)。最常見的3～4級AEs有痤瘡性皮炎(dacomitinib組vs.吉非替尼組：31/277 vs.0/224)、腹瀉(19/277 vs.2/224)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2/277 vs.19/224)。兩組患者中，治療相關(guān)的嚴(yán)重AEs的發(fā)生率分別為9%(21/277)和4%(10/224)，表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂(10/277 vs.0/224)、皮膚毒性(3/277 vs.0/224)、呼吸系統(tǒng)毒性(2/277 vs.3/224)、肝膽功能失調(diào)(3/277 vs.5/224)、營養(yǎng)及代謝障礙(2/277 vs.0/224)、感染(2/277 vs.1/224)、角膜炎(1/277 vs.0/224)、急性腎損傷(1/277 vs.0/224)和慢性粒細(xì)胞白血病(1/277 vs.0/224)。dacomitinib組患者中，2例因藥物治療而死亡，其中1例因腹瀉，1例因膽石病和肝臟疾?。患翘婺峤M中，1例因乙狀結(jié)腸憩室炎伴穿孔和肺部感染而死亡。

6 結(jié)語

Dacomitinib是一種第2代口服的EGFR-TKI，其不僅對EGFR突變具有強(qiáng)效的抑制作用，對HER2和HER4突變亦具有一定活性?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明，其具有顯著的抗腫瘤活性，在目標(biāo)患者的OS獲益方面顯著優(yōu)于其他第1代、第2代EGFR-TKI。Dacomitinib的上市為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療提供了新的選擇。不過，由于dacomitinib剛剛上市，相關(guān)安全性及有效性方面的數(shù)據(jù)尚不充分，仍有待進(jìn)一步的研究與探討。