馮婉琴 馬穎

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州510282）

亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是機(jī)體葉酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，將5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，參與機(jī)體許多生理生化過(guò)程。一方面5-甲基四氫葉酸作為細(xì)胞內(nèi)一碳單位的載體，參與嘌呤和嘧啶的合成，并為DNA、RNA和蛋白質(zhì)的甲基化提供甲基，從而影響正常的DNA代謝；另一方面5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，在甲硫氨酸合成酶的催化下，以維生素B12 為輔酶，使血液中同型半胱氨酸再發(fā)生甲基化，生成甲硫氨酸，從而降低血液中同型半胱氨酸水平［6］。目前研究的MTHFR 基因多態(tài)性主要為（1）MTHFR C677T rs1801133（2）MTHFR A1298C rs1801131，（3）MTRR A66G rs1801394。MTHFR 基因多態(tài)性導(dǎo)致的酶活性降低可導(dǎo)致葉酸代謝障礙，而該遺傳特征與許多疾病易感性相關(guān)。目前大多研究結(jié)果表明，MTHFR 基因多態(tài)性與產(chǎn)科疾?。ㄈ缦日琢鳟a(chǎn)、子癇前期、早產(chǎn)）相關(guān)［7-9］，因而提倡在孕前期和孕期進(jìn)行葉酸補(bǔ)充。

研究［1-4］表明MTHFR 基因多態(tài)性與產(chǎn)科疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性，能夠?yàn)橹笇?dǎo)女性在備孕期和孕期補(bǔ)充葉酸提供理論依據(jù)，另外該基因多態(tài)性與婦科疾病的發(fā)生也具有一定相關(guān)性，如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、宮頸癌等［5］，深入探索這種相關(guān)性可能能對(duì)臨床上預(yù)防或治療某些婦科疾病具有重要作用，能夠指導(dǎo)疾病高危人群合理地進(jìn)行葉酸補(bǔ)充，減少相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步為治療或預(yù)防某些婦科疾病帶來(lái)新的研究思路。因此，本文就MTHFR 基因多態(tài)性與婦科疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 MTHFR 基因多態(tài)性與PCOS

PCOS 是女性最常見的內(nèi)分泌疾病，常伴有不明原因的慢性無(wú)排卵、多毛、月經(jīng)功能障礙、不孕、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗。盡管PCOS的病因尚未完全明了，但已確定遺傳因素和環(huán)境因素對(duì)其的發(fā)病有意義。1999年GLUECK等人首先報(bào)道了MTHFR C677T 多態(tài)性與PCOS的相關(guān)關(guān)系，從那時(shí)起就有不少研究者進(jìn)行了多次嘗試來(lái)闡明這種關(guān)系，但結(jié)果是有爭(zhēng)議的。近幾年有研究者進(jìn)行了多次復(fù)制研究來(lái)重新評(píng)估MTHFR 基因多態(tài)性對(duì)PCOS的影響，從而提供了一些新的數(shù)據(jù)和不同的結(jié)論。MTHFR 將5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，這是將氨基酸同型半胱氨酸（Hcy）轉(zhuǎn)化為另一種氨基酸甲硫氨酸的過(guò)程中所必需的步驟，而MTHFR 基因所表達(dá)的MTHFR 則為該步驟的關(guān)鍵酶。MTHFR 基因的C677T 多態(tài)性所編碼的酶為不耐熱變體，其特征在位于222 位的丙氨酸被纈氨酸取代以及該酶活性降低50%。沒有功能性MTHFR，Hcy 就不能轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，從而導(dǎo)致了Hcy 在血液中累積，使得Hcy 水平升高。因此，MTHFR C677T 多態(tài)性與中度升高的血清Hcy 濃度相關(guān)。近年來(lái)，許多研究證實(shí)PCOS 患者的血清中Hcy 濃度升高［10］。因此，MTHFR 基因C677T 多態(tài)性可能通過(guò)同型半胱氨酸代謝對(duì)PCOS 風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。

另外，PCOS的發(fā)病率與種族有關(guān)，而MTHFR C677T多態(tài)性的等位基因頻率和PCOS 風(fēng)險(xiǎn)在不同種族中存在差異。有研究［11］發(fā)現(xiàn)從印度次大陸到英國(guó)的移民人口以及澳大利亞土著婦女的PCOS 患病率很高，墨西哥裔美國(guó)人中PCOS的患病率為13%，可能是其他人群中報(bào)告的患病率的兩倍。FU等［12］在對(duì)歐洲人的研究中獲得了類似的結(jié)果，但在亞洲人中卻沒有。在他們的每個(gè)比較模型的亞組分析中，未發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T 多態(tài)性與亞洲PCOS 患者顯著相關(guān)。相反，在顯性遺傳模型（TT + CT 對(duì)CC）和雜合子比較（CT 對(duì)CC）中，MTHFR C677T 變體和歐洲PCOS 患者之間也檢測(cè)到顯著關(guān)系。MTHFR 基因中的C677T和A1298C 單核苷酸多態(tài)性（SNP）以及高加索人和南亞女性中的葉酸和Hcy 代謝這些機(jī)制在兩個(gè)不同的種族群體中可能表現(xiàn)獨(dú)立。南亞PCOS 女性患有明顯的雄激素增多癥，并表現(xiàn)出更高程度的胰島素抵抗，而高加索人PCOS 女性的血漿Hcy 濃度較高，T等位基因頻率比南亞PCOS 組高1.9 倍。在存在這種變異等位基因的情況下，兩種PCOS 組中的血漿Hcy 水平似乎更高。南亞人的C等位基因頻率比高加索人高1.8 倍；然而，兩個(gè)PCOS 組的總體頻率相當(dāng)。純合子的頻率，即TT677和CC1298，白種人分別為7.2%和4.9%，南亞招募者分別為0%和16.6%。MTHFR基因型似乎與年輕PCOS 女性的血漿Hcy 水平無(wú)顯著相關(guān)性；然而，Hcy 濃度的逐漸增加對(duì)該組是有害的。在南亞人群中，C677T MTHFR SNP的發(fā)病率似乎較低。但是，在存在變體T等位基因的情況下，兩種PCOS 組中的血漿Hcy水平似乎更高。JIAO等［13］的最新研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)漢族人群的PCOS 病例對(duì)照研究中，ESR1 rs1999805和PPARG rs709154的多態(tài)性與漢族人PCOS 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。ESR1 中rs9340799的GA 基因型，PPARG 中rs709154的TA 基因型，HMGA2 中rs2272046的CA 基因型和SUMO1P1 中rs6022786的GA 基因型可能與發(fā)生PCOS的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。相反，ESR1 中rs1999805的GA 基因型，MTHFR 中rs1801133的TT基因型與PCOS 風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。然而，WANG等［14］所做的Meta 分析結(jié)果提示MTHFR C667T 變異對(duì)不同種族PCOS風(fēng)險(xiǎn)的增加、減少或無(wú)影響。MTHFR 基因多態(tài)性與PCOS存在一定程度相關(guān)性，但因種族和地區(qū)的差異，需要進(jìn)一步探究其相關(guān)性的程度，從而更好地探索PCOS的發(fā)病機(jī)制以及預(yù)防和治療方法。

2 MTHFR 基因多態(tài)性與宮頸疾病

根據(jù)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR 基因多態(tài)性在宮頸疾病中可能與宮頸癌和CINⅢ的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。宮頸癌的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家不成比例地高，流行病學(xué)和分子生物學(xué)數(shù)據(jù)建立了高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染與宮頸癌之間的病因?qū)W聯(lián)系。然而，在大多數(shù)HPV 感染的女性中，這種病毒被免疫系統(tǒng)清除，只有一小部分HPV 感染的女性患上宮頸癌。 分子遺傳學(xué)的因素可能在HPV 感染的持續(xù)存在和宮頸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。

MTHFR 基因的多態(tài)性可能使宿主體更易受病毒性HPV 感染，從而增加患宮頸癌的機(jī)會(huì)［5］。YU等［15］發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T 多態(tài)性的T等位基因與總體人群中T 對(duì)C，TT 對(duì)CC，顯性遺傳模型和隱性遺傳模型的CIN I 易感性無(wú)關(guān)。在CIN II/III和宮頸癌中也發(fā)現(xiàn)缺乏關(guān)聯(lián)。鑒于遺傳多態(tài)性對(duì)疾病進(jìn)展的復(fù)雜影響，MTHFR C677T 多態(tài)性與浸潤(rùn)性宮頸癌（ICC）易感性之間缺乏關(guān)聯(lián)可能歸因于MTHFR 基因啟動(dòng)子中可能影響MTHFR 活性的其他多態(tài)性。同時(shí)，MTHFR C677T和A1298T 多態(tài)性可能與葉酸相互作用以確定癌癥風(fēng)險(xiǎn)。與正常宮頸細(xì)胞學(xué)相比，在宮頸發(fā)育不良中觀察到MTHFR C677T和A1298T 多態(tài)性之間的強(qiáng)相關(guān)性。HAJIESMAEIL等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在677CT 基因型與發(fā)生HPV 16和HPV 18的風(fēng)險(xiǎn)降低之間觀察到顯著相關(guān)性。具有677CC 基因型的患者似乎比其他人更容易感染HPV，MTHFR A1298C 基因型與HPV18 感染發(fā)生率無(wú)關(guān)。1298CC 基因型與HPV16 感染風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著相關(guān)性和HPV16和HPV18 共感染。而1298CC 基因型對(duì)HPV 感染更敏感。MTHFR 多態(tài)性中的雜合677CT 基因型和純合突變體677TT 與降低宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，677CT 基因型與HPV 感染的16和18 型易感性降低有關(guān)。換言之，677CT 可以作為針對(duì)HPV 感染的女性中發(fā)展為癌癥的保護(hù)性基因型。1298CC 純合突變體可能增加宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。此外，1298CC 可能增加對(duì)HPV16和18 感染的易感性。然而，YI等［17］研究分析表明，MTHFR C677T的多態(tài)性可能與宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，而MTHFR A1298C的多態(tài)性可能與亞洲人后裔宮頸癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)增加。MTHFR A1298C多態(tài)性，在等位基因?qū)Ρ?，顯性模型和雜合子比較中發(fā)現(xiàn)顯著增加的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)對(duì)種族和控制來(lái)源進(jìn)行分層時(shí)，在亞洲血統(tǒng)和PCC 研究中發(fā)現(xiàn)了等位基因?qū)Ρ?，雜合子比較和顯性模型中有顯著增加的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。YU等［15］進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，除隱性模型外，未發(fā)現(xiàn)宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)與MTHFR C677T 多態(tài)性之間存在任何關(guān)聯(lián)。然而，另一項(xiàng)Meta 分析報(bào)道［18］宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)與MTHFR C677T 多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)僅在完全過(guò)度顯性模型中觀察到。GONZáLEZ-HERRERA等［19］研究的結(jié)果表明A1298C-MTHFR 多態(tài)性對(duì)發(fā)生CIN或ICC的風(fēng)險(xiǎn)有潛在遺傳貢獻(xiàn)，此外，MTHFR和p53 之間的相互作用通過(guò)AA/ArgArg 增加發(fā)生CIN III-ICC的風(fēng)險(xiǎn)這一事實(shí)得到證實(shí)，而遺傳組合AC/ArgArg 保護(hù)來(lái)自墨西哥東南部HPV 感染的婦女免受CIN 或ICC 進(jìn)一步的發(fā)展。AA/ArgArg（A1298C-MTHFR/ Arg72Pro-p53）是與CIN IIIICC 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的唯一基因型組合，具有AA/ArgArg 基因型的HPV 感染的女性被16 型或18 型HPV 感染的概率增加，曾有報(bào)道在患有宮頸癌的Arg72 純合子患者中發(fā)生持續(xù)的HPV16 或18 感染；這可能是由于HPV 16 或18的E6的存在有助于p53的有效降解［20］。在CIN III-ICC 患者中發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)基因型AA1298-MTHFR 賦予的DNA 基因組甲基化降低，可以增強(qiáng)HPV16和18的作用。

綜上所述，MTHFR 基因多態(tài)性可能與宮頸癌的遺傳易感性相關(guān)。但由于種族等因素的影響，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大不同種族人口研究的樣本量，以將遺傳因素與其他個(gè)體因素相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而更好探索兩者間的相關(guān)性。

3 MTHFR 基因與女性特殊時(shí)期的抑郁癥

女性特殊時(shí)期一般指圍產(chǎn)期、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期等。女性較男性易患上抑郁癥，女性的生理結(jié)構(gòu)，使到她們?cè)诔赡陼r(shí)得經(jīng)歷來(lái)經(jīng)、停經(jīng)和懷孕的過(guò)程，這些生理上的變化都會(huì)帶來(lái)壓力，而一旦不能正確地控制這些壓力，就容易產(chǎn)生抑郁癥，絕經(jīng)期最為甚。絕經(jīng)是一個(gè)生理期，在此期間卵巢中雌激素的停止產(chǎn)生，并出現(xiàn)與更年期相關(guān)的癥狀，包括抑郁癥。 據(jù)報(bào)道，葉酸依賴性一碳代謝的紊亂可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾?。?1］，包括抑郁［22-23］。Ró ZYCKA等［24］所做的研究表明MAOA、COMT、MTHFR和ESR1 作為更年期女性輕度和中度抑郁的危險(xiǎn)因素的重要作用，并且發(fā)現(xiàn)MTHFR TT 基因型顯示出抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加3.48 倍，并且MTHFR CT和TT 基因型顯示出2.34 倍的風(fēng)險(xiǎn)增加。在圍絕經(jīng)期婦女中MTHFR TT和CT + TT 基因型的比較中也證明了T等位基因?qū)χ休p度和中度抑郁癥狀的較高風(fēng)險(xiǎn)的顯著貢獻(xiàn)。另外，他們證實(shí)了絕經(jīng)年齡女性中MTHFR C677C ＞T多態(tài)性的相關(guān)性。MTHFR C677C ＞T多態(tài)性對(duì)抑郁癥的影響差異可能是由于已被調(diào)查的不同人群和環(huán)境因素，包括與膳食葉酸和維生素B 補(bǔ)充有關(guān)的因素。除了絕經(jīng)期，有研究［25］發(fā)現(xiàn)妊娠期補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防產(chǎn)后8～21個(gè)月抑郁癥狀的增加，這種關(guān)聯(lián)最多在具有MTHFR C677T TT 基因型的人群中發(fā)生。葉酸補(bǔ)充劑已被證明對(duì)具有MTHFR C677T TT 基因型的患者的循環(huán)葉酸和同型半胱氨酸水平具有最大影響。低葉酸不太可能是妊娠期抑郁和產(chǎn)后抑郁的重要危險(xiǎn)因素，但可能是妊娠期外抑郁的危險(xiǎn)因素，尤其是MTHFR C677T TT 基因型女性。

目前關(guān)于MTHFR 基因多態(tài)性與女性特殊時(shí)期抑郁癥的研究不多，雖然現(xiàn)有的各研究中都認(rèn)為MTHFR 基因多態(tài)性對(duì)抑郁癥是有相關(guān)聯(lián)系的，但其因?yàn)樵诓煌巳汉铜h(huán)境因素中所受到制約，故未來(lái)的研究可能需要更大的樣本量，遺傳變異的分析等。

4 MTHFR 基因多態(tài)性與卵巢癌

卵巢癌是目前世界上最致命的婦科癌癥之一，而中國(guó)的卵巢癌發(fā)病率相對(duì)較低。卵巢癌的病因尚不完全清楚，但有證據(jù)表明包括遺傳在內(nèi)的多種因素在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。低甲基化被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的重要原因，MTHFR 中的多態(tài)性可能與葉酸狀態(tài)相互作用來(lái)影響基因組的甲基化。與純合野生型相比，具有低葉酸狀態(tài)且攜帶MTHFR C677T 多態(tài)性的TT 變體的受試者具有從全血中提取的DNA的相對(duì)低甲基化，這種效果通過(guò)高葉酸狀態(tài)得到緩解。另外，MTHFR C677T 基因型導(dǎo)致同型半胱氨酸水平升高，葉酸耗竭受試者的DNA 低甲基化導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，從而產(chǎn)生致癌作用，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明某些生殖因素與未經(jīng)產(chǎn)婦女的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。ZHANG等［26］的研究中表明，MTHFR C677T 多態(tài)性與卵巢癌的易感性和高葉酸消耗有關(guān)，此外，具有高葉酸消耗的卵巢癌患者可能比具有低飲食葉酸攝入量的個(gè)體具有更好的存活率。這種保護(hù)作用在攜帶MTHFR 677CC 基因型的患者中更明顯，這可能是由于葉酸代謝對(duì)卵巢癌發(fā)展和預(yù)后具有推測(cè)作用。另外，高葉酸攝入量與MTHFR 677CC 攜帶者中卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，這表明葉酸和活性MTHFR 677CC 基因型對(duì)卵巢癌預(yù)后具有協(xié)同作用。葉酸攝入與卵巢癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低之間的關(guān)聯(lián)僅在MTHFR 677CC 基因型中發(fā)現(xiàn)。HE等［27］發(fā)現(xiàn)，在Cvs.T等位基因模型下，MTHFR C677T的多態(tài)性可增加亞洲人卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，在高加索人MTHFR C677T 多態(tài)性與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在基于醫(yī)院的對(duì)照研究中，T等位基因顯著增加卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)。LIU等［28］通過(guò)Meta 分析認(rèn)為MTHFR A1298C 多態(tài)性可能導(dǎo)致乳腺癌和（或）卵巢癌易感性的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，有研究［29］表明MTHFR 多態(tài)性與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。LUONG等［30］研究指出，當(dāng)在葉酸受體過(guò)表達(dá)卵巢癌和宮頸癌細(xì)胞中測(cè)試納米膠束時(shí)，它們表現(xiàn)出高抗癌活性，導(dǎo)致顯著的細(xì)胞群由于腫瘤抑制磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的上調(diào)和核因子κB（NFκB）的抑制而發(fā)生凋亡，進(jìn)一步證實(shí)了葉酸靶向制劑的靶向能力和抗癌潛力。

MTHFR 多態(tài)性與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性尚無(wú)定論，但認(rèn)為二者之間相關(guān)的支持率更高，因此需要控制人口背景、研究設(shè)計(jì)、樣本量、環(huán)境因素和機(jī)會(huì)變異的差異來(lái)進(jìn)一步研究MTHFR 基因多態(tài)性與卵巢癌的相關(guān)性，從而更好地探索卵巢癌的病因。

綜上所述，目前MTHFR 基因多態(tài)性在PCOS、CINⅢ和宮頸癌、女性特殊時(shí)期抑郁癥、卵巢癌等婦科疾病中有一定相關(guān)性，而MTHFR 基因多態(tài)性能導(dǎo)致酶活性不同程度的下降，使得5-甲基四氫葉酸生成減少，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。再者，MTHFR 基因所表達(dá)的MTHFR 對(duì)葉酸在機(jī)體的吸收利用起著十分重要的作用，而合理補(bǔ)充葉酸是控制這種突變的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的安全且流行的方法，且精確診斷可能有助于預(yù)防和治療由這種突變引起的疾病。所以，臨床上可以通過(guò)指導(dǎo)女性，尤其是PCOS、CINⅢ、卵巢癌等婦科疾病的高危人群，補(bǔ)充適量的葉酸來(lái)緩解因?yàn)镸THFR基因多態(tài)性所導(dǎo)致的5-甲基四氫葉酸生成減少，從而能夠起到預(yù)防PCOS、CINⅢ和宮頸癌、女性特殊時(shí)期抑郁癥、卵巢癌等婦科疾病發(fā)生的作用，為臨床診療提供新的方向。因此，需要更深入去探索MTHFR 基因多態(tài)性對(duì)婦科疾病的預(yù)防和治療作用，提高關(guān)于MTHFR 基因多態(tài)性研究成果的應(yīng)用價(jià)值，進(jìn)一步更好更合理地指導(dǎo)廣大女性補(bǔ)充葉酸，從而減少相關(guān)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這具有重要的臨床意義。