張成崗, 鞏文靜, 李志慧, 高大文, 高 艷

(軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所, 全軍軍事認知與心理衛(wèi)生研究中心, 北京, 100850)

微生物幾乎遍布了地球上所有能夠適合于其生存的各個角落，自從36億年前生命從微生物開始起源之后發(fā)展到今天，在微生物基因組DNA或RNA指令集的控制下，通過遺傳密碼的復制、突變與進化和繁殖能力，微生物被自然界賦予了對幾乎所有碳源的利用能力，并構成了龐大而又穩(wěn)定的地球微生物生態(tài)環(huán)境，在生態(tài)學、農(nóng)業(yè)、工業(yè)以及人類健康等各個方面具有極其重要的作用和地位。如果環(huán)境中沒有微生物的存在，那么很難想象地球上的有機物能夠有序、理想地反復進行重組、再循環(huán)和再利用。

在生物醫(yī)學領域，近年來國內(nèi)外大量研究[1-6]發(fā)現(xiàn)并證明人體共生微生物與多種慢病如肥胖、糖尿病、抑郁癥甚至自閉癥等密切相關，人們對微生物以及微生態(tài)表現(xiàn)出了前所未有的關注，并將有可能促進醫(yī)學領域進入一個新的高潮。就人體而言，人們已經(jīng)認識到人體是由人體本身與人體共生微生物共同構成的一個“超級共生體(super symbiosis)”, 其中人類基因組被稱為第一基因組(不妨可理解為操作系統(tǒng), operating system, OS/1), 人體共生微生物基因組被稱為第二基因組(OS/2)[7], 前者有2.5萬個基因，后者的基因數(shù)量則是前者的150～400倍，其中90%的微生物都在腸道，尤其是大腸中，構成了復雜的腸道菌群微生態(tài)系統(tǒng)[8-10]?？茖W家一開始并沒有料到，在2003年剛剛完成人類基因組計劃的慶祝并以為就此可以顯著加速推進新藥研發(fā)和慢病防控進程時，卻事與愿違地意外而出現(xiàn)了慢病高發(fā)的異常局面，一個更加龐大、更加復雜的微生物基因組系統(tǒng)擺在了我們面前，如何解析腸道菌群中的數(shù)百萬乃至千萬個基因的功能，如何將其與人類慢病之間關聯(lián)甚至證明其中的因果關系，成了一個巨大的難題和挑戰(zhàn)。之前常用的針對單個基因、單個蛋白進行表達、甚至使用組學技術和網(wǎng)絡分析技術進行基因功能解析的模式，雖然借助于高通量測序、大數(shù)據(jù)分析和人工智能等新技術能夠促進疾病相關微生物組學的研究進展[11-12], 然而在微生態(tài)結構與功能解析方面，顯然已經(jīng)并還將持續(xù)遇到巨大技術瓶頸和科學理論障礙，迫切需要升級甚至更換此前的研究思路和研究模式，提出新的、甚至是顛覆性的研究思路和新的科學理論，才有可能提高研究效率，達到事半功倍解決我們慢病防控難題的效果。

中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院輻射醫(yī)學研究所長期從事基因組學、生物信息學與慢病防控研究，近年來在國內(nèi)外相關領域研究的啟發(fā)下，我們也將注意力從人類基因組與慢病的關系逐漸轉向了腸道菌群與慢病的相關性方面。我們認為美國Gordon實驗室和中國上海交大趙立平實驗室關于腸道菌群與肥胖關系的研究[13-16], 有可能為肥胖及肥胖相關慢病的改善與治療揭開新的一頁，因此也在此方面投入力量進行深入研究，最終發(fā)現(xiàn)“饑餓源于菌群”這一重要現(xiàn)象，并通過反向技術進行驗證，證明靶向腸道菌群即可顯著減少甚至消除人體的饑餓感。人體能夠類似于駱駝在沙漠中連續(xù)7～14 d無需攝食、只飲水而正常作息，人體通過消耗自身的庫存糖原和庫存脂肪提供能量等，進入到自洽式特殊生理代謝狀態(tài)，有利于肥胖相關慢性疾病的改善，身體趨于更加健康的狀態(tài)[17-27]。經(jīng)過深入思考并自身反復體驗驗證分析，我們最終意識到人體的饑餓感可能并非來源于人體自身、而是來自于腸道菌群所傳遞過來的重要信號，即腸道菌群在環(huán)境合適的情況下(例如人體胃腸道黏膜的局部微環(huán)境穩(wěn)態(tài))，就會自然而然地表現(xiàn)出天然的繁殖活性，通過向局部微環(huán)境索取營養(yǎng)(碳源和氮源等)，用來復制自身的DNA和繁殖后代，這是不以人的意志力為轉移的一種力量，我們暫稱其為“萬有菌力(universal reproducing power of microbiota)”。當這種情況(即腸道菌群出于繁殖后代的目的向人體索取碳源和氮源等)發(fā)生在人體胃腸道的時候，就會表現(xiàn)為腸道菌群在試圖破壞和摧毀胃腸道黏膜，人體將這種信號解讀為饑餓感，通過迷走神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌等方式傳遞給大腦，驅動人體攝食。一旦食物進入消化道，腸道菌群則可暫?；蚪K止對于胃腸道黏膜的直接分解消化，而轉向分解食物，即腸道菌群解除了向人體胃腸道黏膜的“破壞性攻擊”。這種情況可以發(fā)生在一日兩餐的時候，也可以發(fā)生在一日三餐的時候。由此我們就能夠更新對于慢病起源的理解，即一旦由于不健康的生活方式和不良的飲食習慣甚至使用抗生素等藥物破壞了腸道菌群的平衡，就會引起腸道菌群微生態(tài)的失衡、紊亂，人體難以得到正確的飲食編碼和食物需求指令信息，表現(xiàn)為食欲異常(不足或過度)，胃腸道黏膜容易受到破壞而形成“腸漏綜合征(leaky gut)”，導致很多異常的代謝產(chǎn)物從腸道進入人體而導致慢病，和古人所說的“糞毒入血，百病蜂起”在道理上是相通的。通過改善或糾正腸道菌群微生態(tài)的方法已經(jīng)在很多慢病改善上效果得以顯現(xiàn)，例如國內(nèi)外在臨床上開展的“糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)”, 對于治療和改善艱難梭菌感染所導致的潰瘍性結腸炎效果良好，得到美國FDA的認可和批準[28-29]。由此可見，從“饑餓源于菌群”到“慢病源于菌群”，通過糾正腸道環(huán)境以及腸道菌群微生態(tài)的異常，就相當于糾正了腸道菌群本身以及腸道環(huán)境中的“種子資源庫”，從而能夠讓人體得到正確的饑餓和攝食信號，逐漸從慢病狀態(tài)恢復健康[30]。

在發(fā)現(xiàn)并證明到“饑餓源于菌群”之后，我們對腸道菌群和人體的關系進行了反復、深入的思考。眾所周知，就人腦而言, 99%的能源來自于葡萄糖，即人腦使用單一碳源為能源; 相反，腸道菌群則能夠使用多種碳源例如日常的食物為能源，甚至有的昆蟲還能夠利用塑料為能源，其原因是昆蟲腸道中的菌群能夠分解塑料[31-32]。無論是五谷雜糧，還是雞鴨魚肉等，包括胃腸道黏膜本身，在微生物和腸道菌群面前，都只是碳源而已。因此，我們進而提出這樣的新觀點: 由腸道菌群微生態(tài)組成“菌腦”會是人體對物質記憶的“第二大腦”嗎？很多人知曉和接受“腸道是人體的第二大腦”這樣的觀點，然而，卻對于究竟是腸道本身還是腸道里邊的微生物菌群在這個所謂的“人體第二大腦”中的作用和意義，卻并沒有深究。從組織學和解剖學來說，腸道是受到人類基因組DNA的編碼指令而完成發(fā)育和分化過程的，在結構和功能上受到人體胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的調(diào)控，理論上其本身并無、似乎也不應該有編碼人體物質需求的功能和作用。那么，究竟是什么在編碼人體的物質需求，尤其是食物需求呢？從前述“饑餓源于菌群”的研究結果來看，與腸道息息相關、互為表里的腸道菌群很有可能承載了這個功能，即腸道菌群本身就具備識別、分析、處理、利用各種碳源的能力，通過將不同的碳源進行分解、消化和吸收，最終結果表現(xiàn)為繁殖自身后代。于是，不妨可以這樣理解: 腸道菌群對于各種碳源的分析和處理過程，表現(xiàn)為“腸道菌群對于碳源等物質的直接記憶”，而且，這樣的“記憶”是直接的、而不是間接的，即只要有某個菌群存在，那么這個菌群對于碳源的記憶就存在，就好比對于特定抗生素耐藥的性狀類似，耐藥菌通過其自身基因組或其中的質粒DNA“記憶”了其對于抗生素的抗性！這是自然界設計和創(chuàng)造生命的聰明所在，即通過這種方式直接賦予了腸道菌群對于碳源等物質的記憶，而碳源則在被腸道菌群分解、消化、吸收的過程中得到重組而循環(huán)利用，表現(xiàn)出有機物在生命世界中的再循環(huán)。

“物質記憶源于菌群”并不限于“腸道菌群”，只不過當菌群在人體胃腸道存在、并在“中心法則(genetic central dogma)”的控制下進行DNA復制和繁殖的時候，就會充分表現(xiàn)出腸道菌群生命活動過程中對各種底物(substrates)的直接記憶，直至完成菌群的復制過程，這個過程可以理解為“菌群對物質記憶的呈現(xiàn)”。之所以人們很少討論這樣的問題，應該說是由于人們從來沒有積極、主動地去“抵抗吃飯”，而只是突出強調(diào)了使用新型抗生素去抵抗(超級)耐藥菌，即超級耐藥性對于已知(所有)抗生素的“記憶力”太強，卻并沒有想到和意識到，人們對于食物的記憶也是被自然界設計為直接儲存在腸道菌群基因組DNA控制系統(tǒng)(OS/2)中的這種可能性。在人們的日常生活中，經(jīng)常面臨多種成癮性物質的誘惑和影響，例如酒精、吸煙甚至吸毒等，加上藥物濫用的情況也很普遍，成為當前慢病防控領域很難治療的問題，表現(xiàn)為生理依賴、心理依賴和精神依賴等異常。然而，如果從“物質記憶源于菌群”即“菌腦負責人體的物質記憶”這個角度看過來的話，顯然有必要將“菌腦”的重要性提高到一個前所未有的新高度，即是否我們應該要去研究“菌腦”中的部分菌群對于酒精、尼古丁、海洛因等有記憶而通過人體表現(xiàn)為依賴現(xiàn)象[33]？事實上，根據(jù)我們實驗室近年來在戒毒所開展的柔性辟谷技術改善成癮癥狀的研究來看，這樣的分析和討論是有價值和意義的，相關論文將于近期發(fā)表。由此可見，關于“菌腦”負責“物質記憶”的提法和考慮，無論在科學邏輯上還是實踐證據(jù)方面，都已經(jīng)有了一定的研究基礎。事實上，人們每天的一日三餐活動，也完全可以從“菌腦”可能直接記憶了“食物”這個角度來理解，這樣也可以同時解釋異食癖、偏食、挑食等的原因，可以通過對其進行腸道菌群即“菌腦”進行DNA測序等，從而分析出是否這樣的行為是由于腸道菌群微生態(tài)發(fā)生了偏差和失衡，類似的情形甚至也可以推廣理解到糖尿病患者對于甜食的“糖癮”現(xiàn)象，很有可能也是其體內(nèi)對于甜食成癮的腸道菌群過度活躍所致，理論上通過鑒定糖尿病患者體內(nèi)的腸道菌群微生態(tài)就有可能找到重要的“糖癮”線索。

前已述及，鑒于人腦的能源主要是葡萄糖，即人腦極其“挑食”，然而卻具有強大的學習記憶和思維認知能力，因此，從“物質記憶源于菌群”的對稱性考慮，我們可以自然而然地將人腦理解為“符號記憶和意識處理”的載體(或者亦可稱之為“非物質記憶的載體”)，與當前對于“人腦是學習記憶的物質基礎”的科學理解是一致的，即人腦只是進行“虛體”記憶，通過將物質抽象成符號進行概念性記憶，并且基于符號邏輯進行分析判斷，形成人們的意識、思維、思考等過程，并表現(xiàn)為思想、精神、意志和信仰等。為便于理解，我們將這種不同于前述由“菌腦”負責的“物質記憶”(亦即“實體記憶”)的“虛體記憶”方式稱之為“第三操作系統(tǒng)即人腦(OS/3)”, 類似于“人體(OS/1)”和“菌腦(OS/2)”均由DNA遺傳密碼構成的提法，這個“人腦(OS/3)”可被理解為由人類創(chuàng)造各種各樣的并能夠被人類所識別的各種符號構成，可包括漢字、英文字母以及其他語言字符，甚至還可以擴展地包括各種人為設計的、具有一定信息特征的信息流和符號串，例如聲音、色彩等。這些是“人腦(OS/3)”所特有的功能，而動物的大腦則不具備這樣的語言和符號的處理能力，然而從進化的角度而言，從動物的大腦發(fā)展到人腦，自然界應該說經(jīng)過了一個極其復雜、漫長的過程，加之36億年前生命起源，從微生物開始出現(xiàn)的同時即形成擁有物質記憶能力的“菌腦”，最后到具有意識處理能力的“人腦”，構成了幾十億年來地球生命發(fā)展的漫長歷程[34]。

在人類文明發(fā)展的歷史長河中，古今中外的諸多“人腦”，以符號、語言、文字等方式，記憶和傳承著人類的文明，后人必須通過自身的“人腦”不斷地從頭、重新學習這些“符號記憶”而掌握以往的人類文明，并在此基礎上，創(chuàng)造和發(fā)展新的文明。這樣的理解，同時也就很自然地解釋了為什么人們對于吃飯作為一種本能活動并不需要學習、而對于知識則必須認真學習的原因，這是因為對于人體而言，“物質記憶”和“攝食(吃飯)”可能是由“菌腦”在負責，是36億年前自然界就“預先形成(預成)的”，將這種“物質記憶”的能力預先儲存在菌群中; 而“符號記憶”和“意識處理”這樣的“虛體記憶”則是“人腦”在負責，既不是先天的、也不是“預成”的，而是需要后天學習和記憶的。由此可見，作者關于“雙腦模型(two-brain model, TBM)”的研究為“學習和記憶(learning and memory)”提供了從“物質記憶”和“非物質記憶”兩方面進行合理拆分、合理理解、合理解讀從而分別進行合理調(diào)控的科學理論上的可能性。當然，至于為什么自然界要這樣設計“從物質到生命”并進而規(guī)劃出“從生命到意識”這樣的問題，其動機如何，將是后續(xù)重點研究的方向。不論如何，將“物質”“生命”“意識(和精神)”進行科學地合理理解和拆分，并分別從“萬有引力”“萬有菌力”以及“萬有智力”這三個相應的角度去理解，從而去科學、合理、準確地把握“物質域”“生命域”和“精神域”之間的相互關系，對于理解“什么是生命”以及實現(xiàn)人們的“身、心、靈(body-mind-spirit)三位一體”大健康的目標，顯然是至關重要的[35]。

綜上所述，本研究提出“菌腦”可能負責人體對于“物質需求”的“記憶”這樣的新觀點，對于以往將腸道存在“第二大腦”的認識進行了深化，并參考大腦的結構指出“腸道菌群”很可能應該就是“菌腦”這個“第二大腦”的“神經(jīng)元”，每天都在通過胃腸道(黏膜層)向人體傳遞物質需求的信號和信息，而且現(xiàn)在已經(jīng)能夠通過柔性辟谷等技術可以在3～6 h“接管”或者“屏蔽”這種源于“菌腦”的饑餓信號，從而顯著減少甚至消除人體的饑餓感覺，為“菌腦”的精準調(diào)控提供了參考方案[26-27]。由于“菌腦”具有微生物特有的天然、繁殖活力即“萬有菌力”，一旦隨著時間的推移，這種類似于柔性辟谷等方式對于“菌腦”的控制被解除之后，“菌腦”即可迅速恢復向人體施加饑餓感的能力，從而啟動新一輪的攝食過程。人體通過攝食，為人體和腸道菌群均提供營養(yǎng)，滿足“人菌共生”的需求，從而表現(xiàn)為一日三餐饑餓感和攝食的反復循環(huán)。由此可見，鑒于“菌腦”在人體生理活動和生化代謝活動以及與慢病起源和發(fā)展過程中的極端重要性，因此，在后續(xù)關于人體健康、腸道菌群與慢病以及關于“基于物質需求的學習記憶”和“基于符號邏輯的學習記憶”等方面，迫切需要建立能夠評價并保護人體的“第二大腦”即“菌腦”的相關科學理論研究和技術體系，將此方面的相關研究提到一個前所未有的新高度，讓人體在擁有自身健康的同時，也能夠充分地擁有腸道菌群微生態(tài)這個“菌腦”的健康，從而實現(xiàn)從“人菌共生、人菌共贏”到“腸道菌群健康，人才能健康”的現(xiàn)實目標，將有助于我們進一步從物質和意識相互關系的層次深入理解如何重構、重建、重塑正確的“人菌關系”，深刻理解“吃五谷”與“得百病”的關系，推動“健康中國”戰(zhàn)略的早日實現(xiàn)。

同時，關于“饑餓”的起源問題，是一個非常重要的科學問題，通常認為是大腦攝食中樞、低血糖、胃排空等是饑餓起源和導致饑餓的主要因素，有大量分子生物學基礎來支撐，并形成了廣泛共識[36-41]。然而在如何控制饑餓的方面，通常只能是以盡快進食來防止饑餓的發(fā)展。作者在此前研究基礎上提出“饑餓源于菌群”的觀點[17-20, 27], 的確屬于對于新的現(xiàn)象的探索性描述，后續(xù)仍需要大量細致的工作去揭示其中的分子機制，例如很有可能是業(yè)內(nèi)專家建議的腸道菌群產(chǎn)生的部分小分子代謝產(chǎn)物通過神經(jīng)內(nèi)分泌向大腦攝食中樞產(chǎn)生的信號，用來調(diào)節(jié)人體的饑餓感等。這將涉及到大量基因組學、蛋白質組學以及代謝組學相關研究工作，作者也正在深入思考和規(guī)劃中，期望能夠逐漸形成新的研究成果發(fā)表。至于“饑餓源于菌群”是否是一種饑餓的補充調(diào)節(jié)機制，還是一種控制機制？這個目前還比較難以判定，期望隨著后續(xù)研究數(shù)據(jù)的增加和積累，能夠逐漸形成明確的認知。

(學術探索，不代表本刊觀點)