劉倩茹，李飛

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，延安716000)

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變及生活節(jié)奏加快，冠心病已成為一種常見病、多發(fā)病，且發(fā)病年齡逐漸提前，給家庭及社會帶來了極大的負(fù)擔(dān)。男性≤55歲、女性≤65歲的冠心病患者稱為早發(fā)冠心病。早發(fā)冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化斑塊以脂質(zhì)含量豐富而纖維帽較薄的易損斑塊為主，這種“軟斑”極易破裂，誘發(fā)冠狀動脈內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致急性心肌梗死；同時(shí)由于早發(fā)冠心病患者病程短，側(cè)支循環(huán)差，因而發(fā)病隱匿，起病急驟，早期容易忽略，導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果[1]。此外，多項(xiàng)研究顯示，早發(fā)冠心病患者的危險(xiǎn)因素與老年冠心病危險(xiǎn)因素并不一致，臨床上較多的年輕冠心病患者并沒有吸煙、高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，因此僅僅通過傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對這部分患者并不能做到早期預(yù)防。目前，一些非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如纖維蛋白原、血尿酸等成為了早發(fā)冠心病的研究熱點(diǎn)，對這些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的深入研究有助于提高對早發(fā)冠心病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，制定新的防治策略，并開發(fā)新的治療藥物?，F(xiàn)將這些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的血清學(xué)指標(biāo)綜述如下。

1 纖維蛋白原(Fg)

Fg是由肝臟所分泌的具有凝血功能的血漿蛋白，在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體繼發(fā)交聯(lián)為纖維蛋白，同時(shí)可直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板聚集和血液黏度的升高。有研究表明，F(xiàn)g可能在早期直接進(jìn)入動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生并參與平滑肌細(xì)胞的遷移和活化，從而促進(jìn)冠狀動脈內(nèi)斑塊的形成[2]。因此，F(xiàn)g在早發(fā)冠心病中的研究越來越受到關(guān)注。一項(xiàng)在伊朗展開的早發(fā)冠心病的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，病例組高Fg血癥(>3.4 g/L)的檢出率為81.8%，高于對照組的57.5%，認(rèn)為高水平Fg可能是影響早發(fā)冠心病發(fā)病率的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。王娟等[4]對196例不同類型早發(fā)冠心病患者的Fg進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，急性心肌梗死組和不穩(wěn)定型心絞痛組的Fg水平均高于健康對照組，穩(wěn)定型心絞痛組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沙璐琳等[5]的研究與上述研究結(jié)果一致，并認(rèn)為Fg水平與早發(fā)冠心病患者冠狀動脈嚴(yán)重程度及主要不良心血管事件呈正相關(guān)。以上研究表明，F(xiàn)g不但是早發(fā)冠心病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而且參與了早發(fā)冠心病發(fā)病后的免疫活動和炎癥反應(yīng)。一方面，F(xiàn)g在凝血酶的作用下活化為纖維蛋白，直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞吸附在紅細(xì)胞表面，也可通過與血小板表面活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集性增強(qiáng)和血液黏度的升高，最終導(dǎo)致血栓形成[6，7]；另一方面，F(xiàn)g可沉積于血管壁中，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，介導(dǎo)內(nèi)皮表面中黏附分子的轉(zhuǎn)運(yùn)及進(jìn)一步遷移至內(nèi)膜，觸發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，同時(shí)斑塊纖維帽升高的Fg可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性和平滑肌細(xì)胞的遷移促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊破裂[8]。由此可知，F(xiàn)g是通過進(jìn)一步增加血漿黏稠度和參與冠狀動脈內(nèi)炎癥高反應(yīng)性促進(jìn)早發(fā)冠心病患者急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發(fā)生。目前，臨床上ACS的診斷主要是依靠胸痛癥狀、心電圖及肌鈣蛋白等的改變，而肌鈣蛋白往往在發(fā)病后數(shù)小時(shí)升高，具有遲滯性，F(xiàn)g則可能在更早期預(yù)測ACS發(fā)生，并能預(yù)測其不良預(yù)后，這也強(qiáng)調(diào)了以ACS起病的早發(fā)冠心病患者早期進(jìn)行抗炎及抗凝的重要性。

2 尿酸(UA)

UA是人體內(nèi)嘌呤的代謝終產(chǎn)物，嘌呤代謝異常、UA生成過多或排泄減少均會導(dǎo)致高UA血癥。隨著人們飲食中肉類、海鮮及啤酒等富含尿酸食物的增多，高UA血癥在冠心病中的作用研究也成為熱點(diǎn)問題。國內(nèi)外研究均顯示，高UA血癥與冠心病的發(fā)生、嚴(yán)重程度、病變支數(shù)及再灌注治療不良相關(guān)，且血UA水平可用來判斷冠心病患者介入治療的方式[9，10]。林杰[11]研究顯示，高UA血癥是早發(fā)冠心病的的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。沙璐琳等[5]對早發(fā)冠心病與血UA的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示血UA水平與早發(fā)冠心病的發(fā)病、冠狀動脈嚴(yán)重程度及發(fā)生不良心血管事件明顯相關(guān)，ROC曲線顯示血UA水平對早發(fā)冠心病的診斷有一定的預(yù)測價(jià)值。根據(jù)目前研究，高水平血UA可能主要通過以下機(jī)制促進(jìn)冠心病的發(fā)生和發(fā)展：①促進(jìn)LDL-C氧化和脂質(zhì)過氧化；②參與炎癥介質(zhì)的生成，促進(jìn)血小板黏附、聚集并促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動脈粥樣斑塊的破裂及血栓形成[11]；③在分子水平上，血UA通過增強(qiáng)依賴磷脂肌醇信號途徑的內(nèi)皮型一氧化氮合酶磷酸化和介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其產(chǎn)物可導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損[12]。黃群等[13，14]研究認(rèn)為，血UA是女性早發(fā)冠心病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但不是男性早發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tuttle等[15]研究顯示，高UA血癥與女性冠心病的發(fā)生和死亡顯著相關(guān)，高UA血癥盡管不是男性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但與男性冠心病全因死亡密切相關(guān)；將男女性冠心病患者根據(jù)血UA水平分為升高組與降低組，分析發(fā)現(xiàn)女性患者升高組的病死率較降低組增加約300%，男性患者的病死率增加約77%。由此可知，血UA水平對女性早發(fā)冠心病具有更高的預(yù)測價(jià)值，對于女性年輕冠心病患者更應(yīng)早期關(guān)注血UA水平的變化，早期積極給予降尿酸治療。

3 血小板參數(shù)

血小板的功能包括黏附、釋放、聚集、收縮和吸附。血小板相關(guān)參數(shù)包括血小板計(jì)數(shù)(PCT)、血小板平均體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)。當(dāng)機(jī)體內(nèi)血小板被激活后，血小板消耗增多致PCT減少，MPV和PDW明顯升高，血小板活性增強(qiáng)，進(jìn)而分泌并表達(dá)血栓素A2、β-血小板球蛋白以及黏附分子等多種活性物質(zhì)，這些物質(zhì)是參與凝血、炎癥、血栓及動脈粥樣硬化的重要介質(zhì)。對于早發(fā)冠心病，其冠狀動脈斑塊常以軟斑為主，更容易破裂導(dǎo)致急性發(fā)病，介于其病理生理機(jī)制推測血小板激活在早發(fā)冠心病患者中具有更大預(yù)測價(jià)值。李麗等[16]報(bào)道，與正常對照組比較，早發(fā)冠心病組MPV升高而PCT降低，多因素Logistic回歸分析顯示PCT為早發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血小板參數(shù)與早發(fā)冠心病冠狀動脈病變程度密切相關(guān)；同時(shí)對患者出院后6個(gè)月內(nèi)的血小板參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)定期監(jiān)測血小板參數(shù)對早發(fā)冠心病具有一定的預(yù)防意義。Nageh等[17]研究顯示，MPV可作為心肌梗死患者PCI術(shù)后長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。張巖等[18]的研究納入一個(gè)新的血小板指標(biāo)網(wǎng)織血小板百分比(RPs%)，該研究對早發(fā)冠心病及對照組在隨訪2年時(shí)測定RPs%，結(jié)果顯示早發(fā)冠心病組RPs%顯著高于對照組；RPs%>10%的患者支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率高于RPs% 6%～8%的患者，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示RPs%>10%是預(yù)測心臟不良事件的一個(gè)獨(dú)立變量，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，RPs%>10%的患者心血管事件發(fā)生率高于RPs%<10%的患者，認(rèn)為RPs%是預(yù)測早發(fā)冠心病患者行PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立分子標(biāo)志物。以上研究表明，臨床上監(jiān)測血小板相關(guān)參數(shù)對早發(fā)冠心病患者具有非常重要的價(jià)值。

4 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是一種含硫氨基酸，體內(nèi)甲硫氨基酸在甲硫氨基酸腺苷轉(zhuǎn)移酶催化下，與ATP作用生成S-腺苷甲硫氨酸，后者再經(jīng)甲硫氨酸轉(zhuǎn)移酶作用生成Hcy。Boushey等[19]對Hcy能否作為冠心病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示血漿Hcy每升高5 μmol/L，男性患冠心病的危險(xiǎn)增加1.6倍，女性增加1.8倍；高Hcy血癥使冠心病的發(fā)病率增加10%，Hcy升高5 μmol/L與膽固醇升高0.5 mmol/L發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性等同。黃群[20]研究認(rèn)為，血Hcy與早發(fā)冠心病的發(fā)生、病變支數(shù)和發(fā)病類型相關(guān)，Hcy是早發(fā)冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且無性別分布差異。葉健[21]報(bào)道，血Hcy升高是45歲以下冠心病患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy=12 μmol/L是評價(jià)冠狀動脈嚴(yán)重程度的理想截?cái)嘀?，Hcy>12 μmol/L是評價(jià)早發(fā)冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy具有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性，5-甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性可影響MTHFR活性，干擾Hcy甲基轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸的降解過程，導(dǎo)致高Hcy。蔣健剛[22]報(bào)道，MTHFR基因667位C→T突變會導(dǎo)致Hcy水平升高，升高的Hcy增加了早發(fā)冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，葉酸、維生素B6、維生素B12可影響Hcy代謝，但目前臨床上對長期服用葉酸、維生素B能否降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在爭議。因此，從基因水平探討血Hcy對早發(fā)冠心病的影響及對高Hcy血癥的早發(fā)冠心病患者預(yù)防性應(yīng)用葉酸、維生素B的研究將為臨床上早發(fā)冠心病的治療提供新的策略。

5 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度(RDWC)是通過全自動血細(xì)胞分析儀測定的能夠反映周圍血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，臨床上RDWC增高常見于紅細(xì)胞破壞(如溶血)、營養(yǎng)不良(鐵、維生素B12或葉酸缺乏)或輸血后，多用于貧血及血液疾病的診斷及鑒別診斷。近年來，RDWC在心血管疾病中的作用逐漸引起關(guān)注。新近研究顯示，RDWC與心血管事件的發(fā)生率及病死率呈正相關(guān)，是心血管事件的預(yù)測因子之一[23]。Isik等[24]認(rèn)為，RDWC是評價(jià)冠心病發(fā)生和嚴(yán)重復(fù)雜性的有用的臨床指標(biāo)。胡森安等[25]探討了RDWC對早發(fā)冠心病的預(yù)測價(jià)值，發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病患者的RDWC顯著升高，且與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，ROC曲線分析顯示，RDWC的截?cái)嘀禐?2.85%時(shí)診斷早發(fā)冠心病的敏感度為68.1%、特異度為65.4%，認(rèn)為RDWC可能是早發(fā)冠心病的一個(gè)預(yù)測因素。關(guān)于早發(fā)冠心病患者RDWC升高的確切機(jī)制尚不清楚，可能存在復(fù)雜的相互作用，高水平的RDWC反映潛在的炎癥狀態(tài)，是慢性炎癥和氧化應(yīng)激的指標(biāo)，一些炎癥因子如粒細(xì)集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素均可刺激紅細(xì)胞增生，導(dǎo)致RDWC增加[26]。此外，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的長期激活可抑制骨髓造血，從而造成RDWC增加?？梢酝茰y在冠心病患者中，RDWC的增加與心肌缺血激活交感神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，一定程度上反映了心肌的缺血表現(xiàn)[27]。之前的一些研究在排除患有貧血等影響RDWC變化的因素后，顯示RDWC對心血管疾病的預(yù)測作用獨(dú)立于血紅蛋白水平之外，與貧血無關(guān)。因此，臨床上關(guān)注早發(fā)冠心病患者的RDWC水平變化，對早期發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病高危患者、及時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)和治療、改善患者預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。

6 骨保護(hù)素(OPG)

OPG屬于一種腫瘤壞死因子，可在人體血管內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)及釋放，白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子α對血管內(nèi)皮、平滑肌進(jìn)行刺激后可促進(jìn)OPG表達(dá)。大量研究已證實(shí)，OPG與冠心病的發(fā)生、病變支數(shù)、冠狀動脈狹窄程度、發(fā)生不良心血管事件及支架治療術(shù)后再狹窄等相關(guān)，且OPG可作為冠心病危險(xiǎn)分層的一個(gè)較好的指標(biāo)[28]。OPG升高引起冠心病的機(jī)制主要與內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、冠狀動脈鈣化、炎癥反應(yīng)、斑塊穩(wěn)定性等有關(guān)[29]。研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)冠心病與血漿OPG水平呈正相關(guān)，OPG對早期發(fā)現(xiàn)早發(fā)冠心病具有指導(dǎo)作用[30，31]。目前，國內(nèi)外關(guān)于骨保護(hù)素在早發(fā)冠心病的早期預(yù)測、發(fā)展及預(yù)后等方面的研究較少。進(jìn)一步研究OPG在早發(fā)冠心病中的作用有助于對早發(fā)冠心病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,并早期對可能發(fā)生的不良心血管事件進(jìn)行干預(yù)，提高早發(fā)冠心病患者的診治率并改善其預(yù)后。

以上這些血清學(xué)標(biāo)志物均為臨床上較易獲取的生化指標(biāo)，且對早發(fā)冠心病有較好的預(yù)測價(jià)值。但各個(gè)指標(biāo)與早發(fā)冠心病相互關(guān)系的復(fù)雜機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。相信在不久的未來，隨著更大規(guī)模、更深層次的研究的完善，這些臨床常見的血清學(xué)指標(biāo)的單獨(dú)或者聯(lián)合檢測可以在早期對早發(fā)冠心病的急性起病及不良預(yù)后起到更大的預(yù)測價(jià)值，為患者的治療提供新的靶點(diǎn)。