梁宇明，何燕

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

心肌缺血再灌注損傷可引起心臟結(jié)構(gòu)破壞以及功能障礙，是影響心肌梗死治療效果和預(yù)后的重要因素[1]。心肌纖維化是由多種病理性因素導(dǎo)致的各種心臟疾病發(fā)展至一定階段所具有的共同病理性結(jié)構(gòu)改變，為心臟重構(gòu)的重要因素，普遍存在于高血壓病、肥厚型心肌病、心力衰竭等多種心血管疾病中[2]。如何有效減輕心肌缺血再灌注損傷和心肌纖維化是目前面臨的醫(yī)學(xué)難題。白細胞介素11(IL-11)是一種造血因子，對造血系統(tǒng)具有廣泛的生物學(xué)作用，與巨核細胞、血小板及B細胞的發(fā)育密切相關(guān)。新近研究顯示，IL-11對心血管系統(tǒng)有雙向作用，其與心肌細胞氧化應(yīng)激損傷、心肌細胞凋亡、心肌細胞纖維化均有密切關(guān)系。現(xiàn)將IL-11在心血管系統(tǒng)中的雙向作用研究進展綜述如下。

1 IL-11對心臟的保護作用

心肌缺血再灌注損傷時，IL-11可通過誘導(dǎo)激活Jak/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)信號通路中轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)的表達，活化的STAT3可誘導(dǎo)抗凋亡蛋白(Bcl-2)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的表達，調(diào)節(jié)心肌細胞增殖、凋亡、抗氧化能力及能量代謝等，進而發(fā)揮保護心臟的作用。

1.1 保護心肌細胞

1.1.1 抑制心肌細胞凋亡 細胞凋亡是心臟缺血再灌注損傷引起心肌細胞丟失及心肌細胞梗死的潛在機制。在心肌缺血再灌注損傷時，通過抑制心肌細胞凋亡可很大程度上減少心肌梗死面積。蔡慧云等[3]采用LPS誘導(dǎo)正常大鼠空腸上皮細胞損傷，發(fā)現(xiàn)外源性IL-11可激活Jak/STAT信號通路中的關(guān)鍵分子STAT3，進而上調(diào)Bcl-2、下調(diào)Bax，發(fā)揮抗細胞凋亡作用。Obana等[4]對心肌缺血再灌注損傷小鼠給予IL-11處理，發(fā)現(xiàn)IL-11可上調(diào)STAT3表達，降低心肌細胞的凋亡率，進而起到保護心臟的作用；同時其還可維持缺血再灌注損傷小鼠的心臟射血分?jǐn)?shù)。因此IL-11通過激活STAT3，可抑制心肌缺血再灌注損傷引起的心肌細胞凋亡，發(fā)揮保護心臟的作用。

1.1.2 抑制氧化應(yīng)激對心肌細胞的損傷 心肌缺血再灌注損傷后可出現(xiàn)H2O2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，對心肌細胞造成嚴(yán)重損害。通過抑制氧化應(yīng)激，可降低心肌細胞凋亡率，改善心肌梗死患者的預(yù)后。Kimura等[5]報道，IL-11能夠通過抑制H2O2誘導(dǎo)細胞凋亡，減少心肌缺血再灌注損傷。其主要機制是IL-11在心肌缺血再灌注損傷時可引起心肌細胞中STAT3和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2的快速激活，進而抵抗H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮保護心臟的作用。

1.1.3 抑制炎癥對心肌細胞的損傷 既往研究表明，心肌缺血再灌注損傷可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致心臟損傷，且后續(xù)的持續(xù)炎癥反應(yīng)可加重心肌重構(gòu)和心功能失調(diào)。抑制炎癥反應(yīng)在心肌缺血再灌注中尤為重要。Yu等[6]在小鼠肝臟缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，IL-11有潛在的抗炎和抗細胞凋亡的特性。尹蕾[7]報道，IL-11可以抑制膿毒癥小鼠體內(nèi)促炎因子的產(chǎn)生、促進抑炎細胞因子的產(chǎn)生，總體上抑制了膿毒癥引起的急性炎癥反應(yīng)[7]。Lee等[8]報道，IL-11可減少小鼠腎缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，進而發(fā)揮腎臟保護作用。Zhu等[9]發(fā)現(xiàn)，在小鼠肝臟缺血再灌注損傷模型中，IL-11可抑制促炎細胞因子TNF-α和趨化因子IP-10、MCP-1基因表達，減弱炎癥反應(yīng)，對肝臟起保護作用。Somasuntharam等[10～12]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、MCP-1、IP-10均可作為心肌梗死治療的靶點，縮小心肌梗死面積。因此IL-11已明確具有抗炎作用，且可能通過下調(diào)TNF-α、MCP-1、IP-10等與心肌梗死相關(guān)的炎癥因子表達，來發(fā)揮保護心臟的作用。

1.1.4 緩解心肌細胞能量代謝障礙 能量代謝能夠影響心肌重構(gòu)的病理生理過程。心肌缺血導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化障礙，參與心肌能量代謝的ATP生成大量銳減，導(dǎo)致心肌細胞一系列的生化反應(yīng)受阻。因此通過緩解心肌細胞能量代謝障礙可起到明顯的心臟保護作用。鄧文文等[13]報道，STAT3存在于小鼠心肌細胞的線粒體內(nèi)，且STAT3作為心肌細胞中一種線粒體定位蛋白參與能量代謝。因此IL-11通過激活STAT3，可間接發(fā)揮緩解心肌細胞能量代謝障礙的作用。

1.2 改善心肌細胞外周環(huán)境 IL-11能夠通過調(diào)控干細胞以及促血管生成因子，促進血管生成，改善心肌缺血后心肌細胞的微環(huán)境、心臟的血液循環(huán)以及心肌細胞凋亡，達到修復(fù)心臟功能的目的。Elshabrawy等[14]報道，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維細胞中，IL-11可刺激成纖維細胞分泌促血管生成因子，間接促進新生血管形成。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-11可預(yù)防心肌梗死小鼠模型的心臟重塑，同時可促進新生血管形成[15]。楊偉健[16]報道，在小鼠心肌梗死模型中，IL-11可以促進骨髓干細胞與受損心肌細胞融合，促進血管生成，改善心臟血液循環(huán)；同時促進相關(guān)細胞因子分泌，改善心肌微環(huán)境。

1.3 改善心功能 Tamura等[17]報道，對急性冠脈綜合征模型大鼠給予IL-11后，可改善心臟收縮功能，促進心臟功能恢復(fù)。Haider等[18]報道，通過特異性IL-11 siRNA對心肌梗死模型大鼠進行轉(zhuǎn)染，促使IL-11表達上調(diào)，可提高心肌梗死大鼠的心臟收縮功能和射血分?jǐn)?shù)。

2 IL-11對心臟的損害作用

由于IL-11保護心臟主要依賴STAT3的激活，但在大鼠心肌缺血模型中，缺血30 min后STAT3即被激活，再灌注期未發(fā)現(xiàn)進一步激活，且其激活發(fā)生在數(shù)分鐘至數(shù)小時之內(nèi)[19]。由此推測，在缺血性心臟病中，STAT3只在疾病早期短時間被激活，發(fā)揮心臟保護作用；隨著病程發(fā)展，由于STAT3激活有限，IL-11的心臟保護作用也下調(diào)或消失。Schafer等[20]報道，IL-11可通過參與Jak/STAT信號通路以外的MEK、ERK兩條信號通路調(diào)控機體內(nèi)的纖維化因子的形成，引起心肌重塑。此發(fā)現(xiàn)被視為治療器官纖維化一個重大的突破。因此，IL-11對心臟的損害作用源于其自身對心臟保護作用的下調(diào)，同時參與了心肌纖維化形成的關(guān)鍵步驟。

2.1 促進心肌纖維化 心肌纖維化在心血管系統(tǒng)疾病中普遍存在，且與心血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)。心肌纖維化可引起心肌組織缺血缺氧甚至壞死，心室壁的僵硬度增加，順應(yīng)性下降，導(dǎo)致心律失常發(fā)生；心室收縮力降低，心功能減退，最終導(dǎo)致心力衰竭[21]。Schafer等[20]在小鼠心肌梗死模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-11可強烈激活心外膜中的成纖維細胞，還可調(diào)控一系列促纖維化因子表達，促進小鼠心肌梗死后的心肌纖維化；進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-11致纖維化的機制為其可激活成纖維細胞成為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞表達α-平滑肌肌動蛋白并分泌細胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積過度，引起心肌纖維化；同時還發(fā)現(xiàn)，IL-11與器官纖維化的密切程度比轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)要高，且對纖維化因子的調(diào)控更具有針對性，因此考慮IL-11是心血管纖維化的關(guān)鍵決定因素。既往研究認為，TGF-β與器官纖維化關(guān)系最密切，是公認的器官纖維化的治療靶標(biāo)，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在動物模型中下調(diào)或阻斷TGF-β表達可引起較多的不良反應(yīng)[22]。相比于TGF-β，IL-11是一種更有效、更安全的藥物靶標(biāo)。

2.2 導(dǎo)致心律失常 薄士榮等[23]報道，應(yīng)用重組人IL-11治療血小板減少癥時，可出現(xiàn)房顫等不良反應(yīng)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，房顫的發(fā)生與電解質(zhì)鈉相關(guān)，其機制可能是IL-11引起鈉潴留，導(dǎo)致房顫發(fā)生[24]。同時IL-11引起的心肌纖維化可造成心臟傳導(dǎo)障礙，從而引發(fā)心律失常。

3 小結(jié)

IL-11在心血管系統(tǒng)中具有重要作用，IL-11在心肌缺血再灌注時通過激活STAT3抑制心肌細胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及能量代謝障礙，保留心臟舒張收縮功能，抑制心肌重構(gòu)。隨著IL-11在心肌缺血再灌住中對心臟保護作用的認可，目前已有將IL-11應(yīng)用與心肌梗死的患者的臨床實驗，在心肌梗死3 h后注射IL-11，并取得一定的治療效果，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[25]，有望為治療心肌梗死尋求更有效的方法。對IL-11的心臟保護作用認可的同時也不能忽視其心臟損害的作用，IL-11對心臟損害的作用一般出現(xiàn)在STAT3激活消失后，一般疾病已發(fā)展到一定階段，此時IL-11通過激活成纖維細胞同時參與致纖維化因子的調(diào)控，參與心肌纖維化形成的關(guān)鍵過程，若在此時期阻斷其致纖維化的作用，減少了發(fā)展為心衰的患者人數(shù)，可大大改善心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)后，特別對心肌梗死后心肌纖維化的形成有著較強的阻斷作用。因此掌握IL-11對心血管系統(tǒng)的保護和損害的作用機制，通過人為調(diào)控IL-11的表達，使得IL-11始終朝著對心血管系統(tǒng)有利的方向作用。希望隨著對IL-11的進一步研究，可為治療心臟缺血性疾病、心肌纖維化以及心力衰竭等心血管疾病提供安全、切實有效的治療方法。