陳小青，林凡莉，侯文慧，李曉明，黃純蘭，林江

(1西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，四川瀘州646000；2綿陽(yáng)市中心醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是以漿細(xì)胞異常增生為主的單克隆惡性腫瘤性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的12%～15%，其中80%～90%的患者伴有不同程度的骨損害，表現(xiàn)為骨痛、高鈣，甚至病理性骨折，稱之為骨髓瘤骨病(MBD)，增加了臨床治療難度，影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。國(guó)際骨髓瘤工作組推薦MBD的治療以雙膦酸鹽聯(lián)合化療為主，但雙膦酸鹽不能修復(fù)已破壞的骨骼[1]，且只能減少50%的骨相關(guān)事件，同時(shí)伴有低水平的毒副作用，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。近年來(lái)，隨著以硼替佐米為代表的蛋白酶體抑制劑臨床應(yīng)用，不僅有效提高了MM治療效果，同時(shí)對(duì)MBD的控制及恢復(fù)也有極大優(yōu)勢(shì)。血清堿性磷酸酶(ALP)是成骨細(xì)胞活性標(biāo)志，可將其作為評(píng)估成骨活性指標(biāo)，而血鈣可作為骨質(zhì)破壞流失指標(biāo)。本研究回顧性分析了采用硼替佐米化療方案治療的MBD患者的臨床資料，觀察其療效和預(yù)后情況。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013～2017年西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及綿陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的初治MBD患者80例，其中男39例、女41例，中位年齡62歲。均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)頒布的MBD診治指南[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，完成≥2個(gè)化療療程。疾病分型：IgG型40例，IgA型24例，IgM型1例，κ輕鏈型6例，λ輕鏈型9例。疾病DS分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期64例。疾病R-ISS分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期57例，Ⅲ期11例。首發(fā)癥狀以骨痛為主要表現(xiàn)60例，初診時(shí)骨痛0級(jí)3例，Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)40例，Ⅲ級(jí)18例。影像學(xué)檢查顯示骨損害部位以胸廓組成骨、顱骨、腰椎為主。合并病理性骨折48例，無(wú)骨折32例。將患者按治療方法分為觀察組26例和對(duì)照組54例，兩組性別、年齡、疾病分型、疾病分期、骨痛分級(jí)、骨折與否方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組采用BDT(硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺)方案：硼替佐米0.9～1.3 mg/m2靜脈推注或皮下注射，d1、4、8、11；地塞米松10～20 mg/d靜脈滴注，d1～2、d4～5、d8～9、d11～12；沙利度胺50～200 mg/d睡前口服，d1～21；3周為1個(gè)療程。對(duì)照組采用MPT(馬法蘭聯(lián)合潑尼松、沙利度胺)方案：馬法蘭8 mg/(m2·d)口服、d1～4，或4 mg/(m2·d)口服、d1～7；潑尼松1～1.5 mg/(kg·d)口服，d1～7；沙利度胺200～400 mg/d口服；4周為1個(gè)療程。VAD(長(zhǎng)春新堿、多柔比星聯(lián)合地塞米松)方案：長(zhǎng)春新堿0.5 mg/24 h靜脈滴注，d1～4；多柔比星10 mg/(m2·24 h)靜脈滴注，d1～4；地塞米松40 mg口服，d1～4、d9～12、d17～20；4周為1個(gè)療程。兩組均給予唑來(lái)膦酸4 mg加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/月。治療過程中常規(guī)給予保肝、護(hù)胃、營(yíng)養(yǎng)心肌、止吐等對(duì)癥支持治療，化療間歇期給予沙利度胺100 mg每晚頓服，維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 MM化療效果 根據(jù)2015年修訂的中國(guó)MM診治指南，化療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)、CR后復(fù)發(fā)。達(dá)到PR及以上為有效，計(jì)算有效率。

1.3.2 MBD療效 ①骨痛緩解率：按照WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(VRS)將骨痛分為0級(jí)(無(wú)痛)、Ⅰ級(jí)(疼痛可耐受，能正常生活，睡眠不受干擾)、Ⅱ級(jí)(疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾)、Ⅲ級(jí)(持續(xù)劇烈難以忍受的疼痛，必須服用止痛劑，嚴(yán)重影響睡眠，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動(dòng)體位)。治療后疼痛下降>2級(jí)或完全緩解為顯效；疼痛下降1～2級(jí)、患者可以耐受為有效；疼痛無(wú)變化或加重為無(wú)效。以顯效+有效計(jì)算骨痛緩解率。②ALP升高水平：治療前后采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清ALP水平，以治療后較治療前升高的差值代表成骨細(xì)胞活性[3]。③校正后血鈣降低水平：初診時(shí)及誘導(dǎo)化療2個(gè)療程后檢測(cè)血清鈣及血清白蛋白(ALB)，血清鈣測(cè)定采用鄰甲酚酞絡(luò)合酮法，血清ALB測(cè)定采用溴甲酚綠染料結(jié)合法，均應(yīng)用美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定。校正后血鈣值=血清鈣測(cè)定值+(40-血清白蛋白測(cè)定值)×0.02 mmol/L，正常血鈣參考范圍為2.20～2.60 mmol/L，校正后血鈣>2.60 mmol/L為高鈣血癥，<2.20 mmol/L為低鈣血癥，其中活動(dòng)性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)中要求校正后血鈣>2.75 mmol/L。校正后血鈣能夠更敏感地反映疾病嚴(yán)重程度[4]。校正后血鈣降低水平=誘導(dǎo)化療2個(gè)療程后校正后血鈣值-初診時(shí)校正后血鈣值。

1.3.3 生活質(zhì)量 治療前后對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分，以治療后較治療前增加>10分判定為生活質(zhì)量改善。

1.3.4 不良反應(yīng) 按照國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)不良反應(yīng)共同術(shù)語(yǔ)第3版標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng)。

1.3.5 預(yù)后 從患者確診為MBD開始隨訪，隨訪方式包括電話、門診及住院隨訪。隨訪截止至2017年11月30日?？偵嫫?OS)：從診斷之日起至末次隨訪日止，死亡患者則計(jì)算至死亡日止。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：開始治療到出現(xiàn)疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)時(shí)間或死亡時(shí)間或隨訪終止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q)]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MM化療效果比較 觀察組CR 6例，VGPR 3例，PR 13例，MR 1例，SD 2例，PD 1例，有效率84.62%；對(duì)照組CR 4例，VGPR 2例，PR 25例，MR 3例，SD 17例，PD 3例，有效率57.41%。觀察組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 兩組MBD療效比較 觀察組1例、對(duì)照組2例無(wú)骨痛者未參與骨痛評(píng)價(jià)。觀察組骨痛治療顯效2例，有效22例，無(wú)效1例，總有效率96.00%；對(duì)照組分別為1、34、17例及67.31%。觀察組骨痛緩解率高于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組治療后ALP升高水平、校正后血鈣降低水平高于對(duì)照組(P<0.05或<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后ALP升高水平、校正后血鈣降低水平比較[M(Q)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.3 兩組生活質(zhì)量改善率比較 觀察組生活質(zhì)量改善19例(73.08%)，對(duì)照組為21例(38.89%)，觀察組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.01)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組血液學(xué)毒性、感染、外周神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)的發(fā)生率分別為30.77%、23.08%、15.38%、7.69%，對(duì)照組分別為55.56%、31.48%、3.70%、10.00%，兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.5 隨訪情況及預(yù)后影響因素分析結(jié)果 80例患者失訪3例，其余77例患者隨訪時(shí)間為3～58個(gè)月，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，中位OS 26個(gè)月，中位PFS為24個(gè)月。Log-Rank單因素生存分析顯示(表2),年齡、校正后血鈣濃度、誘導(dǎo)治療方案是否選用硼替佐米是OS、PFS的影響因素(P均<0.05)，誘導(dǎo)2個(gè)療程后化療效果是PFS的影響因素(P<0.05)。對(duì)單因素分析中影響OS、PFS的4項(xiàng)變量用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)一步作多因素分析(表3)，結(jié)果顯示，年齡、校正后血鈣濃度是MBD患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，化療方案、化療效果可分別作為判定OS、PFS的獨(dú)立影響因素。

3 討論

MBD作為MM患者就診的主要原因，既往治療重點(diǎn)放在化療及抑制破骨細(xì)胞方面，導(dǎo)致臨床效果不佳。近年來(lái)隨著對(duì)MBD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，其治療效果有了較大提高。硼替佐米是治療MM的新藥，研究顯示，采用硼替佐米為主的聯(lián)合方案治療初治MM能提高患者的CR、PR率[5]。硼替佐米抗MM的作用機(jī)制包括：①誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡：硼替佐米可抑制MM患者骨髓內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及新生血管的形成，促進(jìn)MM細(xì)胞凋亡[6]；通過半胱天冬酶-8依賴性Sp1蛋白質(zhì)下調(diào)組蛋白去乙酰化酶基因家族Ⅰ表達(dá)，并誘導(dǎo)組蛋白高度乙?；?，從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[7]；在MM細(xì)胞內(nèi)上調(diào)促凋亡蛋白NOXA表達(dá)，使NOXA與抗凋亡蛋白Bcl-2相互作用，引起MM細(xì)胞凋亡[8]。②抑制破骨前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，抑制成熟破骨細(xì)胞活性[9]。③增加成骨細(xì)胞活性[10]。Kaiser等[11]將人原代骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與MM細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)維生素D依賴的前體成骨分化被抑制，在加入硼替佐米后成骨分化標(biāo)志物增加，而這種作用在加入維生素D后會(huì)更加明顯，由此推斷，維生素D受體信號(hào)途徑的激活可能是硼替佐米增加MM患者成骨細(xì)胞活性的機(jī)制之一。而ALP從成骨細(xì)胞基質(zhì)小泡釋放，將磷酸酯轉(zhuǎn)化為無(wú)機(jī)磷，增加骨基質(zhì)礦化能力，可作為成骨細(xì)胞活性標(biāo)志物[12]。

表2 影響MBD預(yù)后的單因素分析

表3 影響MBD預(yù)后的Cox多因素分析

Iida等[13]將復(fù)發(fā)難治的MM患者隨機(jī)分為觀察組(硼替佐米+地塞米松)與對(duì)照組(沙利度胺+地塞米松)，進(jìn)行為期8個(gè)循環(huán)的誘導(dǎo)治療及維持治療，結(jié)果觀察組總有效率及3年OS率均高于對(duì)照組。李增懷[14]對(duì)MBD患者給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，結(jié)果顯示，患者骨痛顯著緩解，血清ALP水平升高，血鈣水平降低；認(rèn)為硼替佐米能夠加速血清鈣向骨骼沉淀，促進(jìn)骨質(zhì)的形成。Durie等[15]報(bào)道，硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松能延長(zhǎng)新診斷MM患者的PFS及OS，而不增加不良反應(yīng)。Sezer等[16]將104例造血干細(xì)胞移植(HSCT)后的MM患者分為硼替佐米組(HSCT后靜注硼替佐米)及對(duì)照組，結(jié)果顯示硼替佐米可以提高患者的化療有效率及改善預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，觀察組骨髓瘤化療有效率、骨痛治療總有效率、生活質(zhì)量改善率均高于對(duì)照組，治療后ALP升高水平、校正后血鈣降低水平高于對(duì)照組，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明硼替佐米在不增加MBD患者不良反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)，能有效提高M(jìn)M的化療有效率，緩解患者骨痛，還有助于改善患者的生活質(zhì)量。其機(jī)制可能與增加成骨細(xì)胞活性、促進(jìn)血鈣向骨骼沉淀，促進(jìn)骨質(zhì)形成有關(guān)。

本研究對(duì)MBD患者進(jìn)行預(yù)后影響因素分析，結(jié)果顯示，初診時(shí)年齡、校正后血鈣濃度可作為評(píng)估MBD患者OS、PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，化療效果可作為評(píng)估PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。硼替佐米之所以能夠改善患者預(yù)后，不排除由于其相對(duì)于其他傳統(tǒng)藥物而言可顯著降低患者校正后血鈣水平及提高化療有效率，逆轉(zhuǎn)影響預(yù)后的不良因素。

綜上所述，MBD患者采用硼替佐米為主的化療方案后，不僅可提高化療有效率，還可抑制骨質(zhì)破壞丟失，促進(jìn)成骨活性，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，為后期進(jìn)一步治療奠定基礎(chǔ)。