饒瑩，倪銳志，王鈺

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明650032)

冠狀動(dòng)脈微血管疾病(CMVD)是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的臨床綜合征?；颊咝泄跔顒?dòng)脈造影(CAG)時(shí)無冠狀動(dòng)脈阻塞表現(xiàn)，但臨床上仍有心肌缺血癥狀。CMVD分為不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD、合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD及其他類型CMVD[1]。近年來，CMVD患者的主要不良心血管事件發(fā)生率明顯升高，包括心力衰竭、心源性猝死和心肌梗死等[2]。CMVD可以單獨(dú)發(fā)生，也可以在阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病中出現(xiàn)。研究顯示，CMVD可預(yù)示阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者和非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者預(yù)后不良[3]。因此明確CMVD的診斷具有重要的臨床意義?，F(xiàn)將CMVD的臨床檢測評估方法綜述如下。

1 CMVD的評價(jià)指標(biāo)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)(內(nèi)徑500 μm的冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈)與心外膜冠狀動(dòng)脈不同，不能直接通過CAG成像。小冠狀動(dòng)脈可通過心內(nèi)膜心肌活檢觀察，但其具有高度侵入性，并且不允許對微循環(huán)進(jìn)行功能評估，所以評估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)依賴于測量冠狀動(dòng)脈血流量(CBF)和冠狀動(dòng)脈血流儲備(CFR)。

CFR是指冠狀動(dòng)脈最大擴(kuò)張時(shí)CBF或心肌血流量(MBF)與基線時(shí)相應(yīng)指標(biāo)的比值，與冠狀動(dòng)脈血流速度(CBFV)均在心外膜動(dòng)脈中測量。在沒有心外膜阻塞性狹窄的情況下，CFR降低是冠狀動(dòng)脈微血管疾病的標(biāo)志。由于心外膜動(dòng)脈阻塞性疾病和CMVD共存[4]，因此區(qū)別這兩種情況對心肌灌注的影響較為困難。臨床上一般將CFR的臨界值設(shè)為2.0，低于該臨界值可以認(rèn)為微血管功能異常[5]。Loffler等[6]進(jìn)一步提出了關(guān)于CMVD的新界定：CFR<1.5為明確的CMVD，1.5～2.6為臨界的CMVD；>2.6可排除CMVD。CFR通過對心外膜大動(dòng)脈和冠狀微循環(huán)流量的綜合測量和消除冠狀動(dòng)脈血管舒縮張力來實(shí)現(xiàn)最大血管舒張。靜脈注射內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑(如腺苷、雙嘧達(dá)莫、乙酰膽堿)可產(chǎn)生最大的血管舒張充血，半衰期短，效果消退迅速[7]。此外，在某些情況下如原發(fā)性心肌病患者，在雙嘧達(dá)莫誘導(dǎo)的應(yīng)激期間測量的MBF，用于評估CMVD的嚴(yán)重程度和預(yù)測心臟不良事件優(yōu)于CFR[8]。

2 CMVD的非侵入性檢查

2.1 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(TTDE) TTDE用于評估心外膜冠狀動(dòng)脈的CBFV以作為CBF的替代指標(biāo)。在靜脈給藥(腺苷或雙嘧達(dá)莫)后，測量平均舒張或峰值流速除以基線流速得到CBFV，CBFV的模式是雙相的，舒張壓大于收縮壓，因此通常只測量舒張分量。通常在左前降支冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端進(jìn)行，左前降支冠狀動(dòng)脈的TTDE在>90%的患者中是可行的，該部分靠近胸壁并且比其他冠狀動(dòng)脈分支更容易可視化。由于固有的解剖學(xué)位置及分辨率不佳等技術(shù)限制，后降支冠狀動(dòng)脈僅在54%～86%的患者中可行TTDE[9]。Vinereanu等[10]對9例CMVD患者行腺苷負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查，結(jié)果顯示所有患者輸注腺苷后均有區(qū)域性舒張功能障礙,提示CMVD患者可能存在左心室和左心房舒張末壓增高所致的舒張功能異常。研究表明，TTDE測量CBEF與正電子發(fā)射斷層掃描和使用侵入性冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒超聲獲得的流速測量具有良好的一致性[11]。

TTDE評估CMVD的優(yōu)點(diǎn)包括：成本低，可行性和重復(fù)性較高，無需重復(fù)接觸電離輻射，能夠?qū)χ委煼磻?yīng)進(jìn)行可靠的連續(xù)追蹤評估。TTDE的局限性：僅限于左前降支冠狀動(dòng)脈的評估，只能評估中到遠(yuǎn)段，而且僅能在70%～80%的受試者中獲得滿意的聲窗，需要超聲醫(yī)生具備較好的操作經(jīng)驗(yàn)。

2.2 心臟超聲造影增強(qiáng)技術(shù)(CEUS) CEUS是一種新型的超聲診斷技術(shù)，該技術(shù)利用特質(zhì)的微氣泡造影劑，經(jīng)外周靜脈連續(xù)輸注入到心肌各節(jié)段水平，以高強(qiáng)度超聲脈沖機(jī)械指數(shù)充分破壞心肌中所有微泡，可用于觀察心腔充盈情況、心肌灌注情況及室壁運(yùn)動(dòng)情況，并記錄心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像。其中，心肌造影(MCE)具有半定量顯示不同冠狀動(dòng)脈血流量時(shí)局部MBF變化的能力，從而評估CMVD。微氣泡信號強(qiáng)度與MBF相關(guān)，通過繪制微氣泡時(shí)間與強(qiáng)度的變化曲線，可以計(jì)算MBF。Galiuto等[12]采用MCE對17例CMVD患者和17例對照者進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示CMVD患者的MBF顯著降低。Rinkevich等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CMVD患者的心肌血流儲備均受損。因此，MCE評價(jià)CMVD與PET研究結(jié)果相關(guān)性良好[14]，臨床上可用于急性心肌梗死介入術(shù)后或溶栓治療后評價(jià)“無復(fù)流”現(xiàn)象[15]。

MCE評估CMVD的優(yōu)點(diǎn)：能夠準(zhǔn)確、定量地評價(jià)節(jié)段心肌運(yùn)動(dòng)幅度和收縮功能，推測相應(yīng)供血冠狀動(dòng)脈的病變程度。MCE的局限性：需要具有豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生完成，有一定的主觀性，受配備相關(guān)儀器及深諳參數(shù)調(diào)節(jié)的影響干擾；有少數(shù)報(bào)道顯示MCE有嚴(yán)重的心律失常、急性心肌梗死等不良反應(yīng)。

2.3 正電子發(fā)射斷層掃描(PET) 心臟PET通過量化心肌放射性同位素示蹤劑攝取來實(shí)現(xiàn)MBF評估,被認(rèn)為是無創(chuàng)性量化心肌灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在輸注放射性標(biāo)記的示蹤劑后，使用動(dòng)態(tài)PET獲得靜息圖像，進(jìn)而繪制出示蹤劑在左心室腔及心肌中的時(shí)間-放射活動(dòng)曲線，由于放射性同位素信號強(qiáng)度與MBF之間的線性關(guān)系，可準(zhǔn)確計(jì)算每克心肌單位時(shí)間的MBF，充血及靜息狀態(tài)下的MBF比值即為CFR。Geltman等[16]對17例CMVD患者注射雙嘧達(dá)莫的之前和之后進(jìn)行H215O、C15O標(biāo)記PET顯像，與對照組比較，CMVD組有8例患者心肌灌注儲備<2.5，在CMVD患者中，靜息灌注顯著高于正常組，且最大灌注量和灌注儲備顯著降低。美國的女性心臟缺血綜合征評估(WISE)研究提出，不同CMVD患者微血管功能障礙具有異質(zhì)性[17]，不同區(qū)域冠狀動(dòng)脈之間微血管功能不同，評估所有三支冠狀動(dòng)脈區(qū)域微循環(huán)對于CMVD的診斷檢查至關(guān)重要。此外，大量研究已證實(shí)，PET測量靜息/應(yīng)激心肌灌注有助于CMVD檢測[18]，心肌血流儲備的PET測量也可用于預(yù)測預(yù)后[19]。

PET評估CMVD的優(yōu)點(diǎn)：PET使用動(dòng)力學(xué)建模進(jìn)行絕對MBF量化，可測量靜息和充血狀態(tài)下的MBF比值，具有無創(chuàng)、準(zhǔn)確性。PET的局限性：檢查費(fèi)用昂貴，有放射性損傷和空間分辨率低。

2.4 心臟磁共振成像(CMR) CMR通過注射造影劑，觀察心肌內(nèi)造影劑信號強(qiáng)度改變，從而評估冠心病或疑診患者的心肌缺血和微血管阻塞狀況。在T1加權(quán)像中，正常心肌隨著釓造影劑首過信號強(qiáng)度均勻上升，從而獲得首過心肌灌注顯像。心肌微循環(huán)障礙時(shí)，顯示局部區(qū)域灌注減少，表現(xiàn)為延遲信號增加和持續(xù)低信號區(qū)域，在靜息和血管擴(kuò)張后可計(jì)算心肌灌注攝取率的比值，即心肌灌注儲備指數(shù)(MPRI)。Thomson等[20]研究認(rèn)為，MPRI對診斷CMVD具有良好的敏感性和特異性。Panting等[21]對20例CMVD患者進(jìn)行CMR檢查，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)CMVD患者有心內(nèi)膜低灌注的現(xiàn)象。Lanza等[22]比較了CMVD患者中比較CMR試驗(yàn)評估灌注缺損與使用腺苷負(fù)荷經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖評估后各冠狀動(dòng)脈區(qū)域測得的CFVR，發(fā)現(xiàn)CMR中心肌灌注缺損的發(fā)生與該區(qū)域的CFVR降低之間存在顯著相關(guān)性，提示存在微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致的灌注缺陷。CMR也可用于缺血性心臟病患者的預(yù)后評估[23]。

CMR評估CMVD的優(yōu)勢：計(jì)算MPRI能準(zhǔn)確評價(jià)心內(nèi)膜及心外膜下的心肌灌注，具有多參數(shù)、多方位成像、空間分辨率高，無創(chuàng)、不接觸電離輻射等。CMR的局限性：常在左心室血池邊緣的心內(nèi)膜下發(fā)生衰減偽影假象，降低診斷的準(zhǔn)確性；腎功能不全患者使用釓造影劑易引起不良反應(yīng)。

3 CMVD的侵入性檢查

3.1 選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG) CAG是選擇性地將造影導(dǎo)管置入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，注射造影對比劑后從心肌顯影速度[TIMI心肌顯影分級(TMBG)、心肌顯影密度分級(MBG)及TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)]和心外膜冠狀動(dòng)脈顯影速度[TIMI血流計(jì)幀法(TFC)及校正的TIMI計(jì)幀法(CTFC)]可以半定量及定量地評估CMVD。傳統(tǒng)的心肌灌注分級(TMPG)和MBG均只能對微循環(huán)功能進(jìn)行半定量評估。我國學(xué)者在TMPG的基礎(chǔ)上提出了TMPFC這一微循環(huán)評估指標(biāo)，即測定對比劑進(jìn)入心肌至排空所需的幀數(shù)，經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明，該指標(biāo)對評價(jià)心肌微循環(huán)功能較TMPG更為敏感。Petersen等[24]對有缺血征象但無梗阻性CAD的298例女性進(jìn)行CAG檢查，發(fā)現(xiàn)高靜息CTFC與心絞痛住院率增加呈正相關(guān)。Sun等[25]報(bào)道，CTFC對微循環(huán)血管的病變更為敏感，對CMVD患者的預(yù)后具有一定的評估作用。

CAG評價(jià)CMVD的優(yōu)勢：造影后可即刻評價(jià)，分析簡便易行。CAG的局限性：測定易受到冠狀動(dòng)脈灌注壓和心率的影響，不能準(zhǔn)確反映冠狀動(dòng)脈血流儲備。

3.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋法 冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋使用帶有近端溫度傳感器的冠狀動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)線和尖端的遠(yuǎn)端溫度傳感器，在靜息和最大充血期間測量推注冷鹽水從近端到遠(yuǎn)端溫度傳感器的平均通過時(shí)間(T值)，基礎(chǔ)T值與充血T值的比值即為CBF。通過熱稀釋得到的CBF與多普勒超聲檢查得到的結(jié)果相關(guān)[26]。在沒有心外膜狹窄的情況下，還可以通過測量最大充血期間的遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈壓(Pd)和熱稀釋鹽水推注的平均時(shí)間(Tm)來計(jì)算微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)，即IMR=Pd×Tm；當(dāng)存在心外膜狹窄時(shí)，建議測量冠狀動(dòng)脈楔壓(Pw)以抵消側(cè)支循環(huán)血流動(dòng)力的影響，計(jì)算IMR=Pd×Tm[(Pd-Pw)/(Pa-Pw)])，其中Pa為主動(dòng)脈內(nèi)壓力。臨床上對于接受擇期PCI的患者，可用IMR預(yù)測PCI相關(guān)的微血管損傷[27]，IMR與急性冠狀動(dòng)脈閉塞后微血管阻塞的病死率及再住院率等不良預(yù)后相關(guān)[28]。與CFR比較，IMR具有低可變性和高重復(fù)性，受血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(心率、血壓)的影響小，不受心外膜狹窄的影響，反映微血管功能也優(yōu)于CFR，然而IMR檢測價(jià)格昂貴，因此臨床應(yīng)用較少。

3.3 冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒(ICD)速度和(或)壓力測定 ICD是利用多普勒血流速度描記儀及多普勒導(dǎo)絲，經(jīng)動(dòng)脈插管至冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，然后注射腺苷，分析多普勒血流速度譜，獲得平均基線CFV和平均峰值CFV得出CFR，即平均峰值CFV與平均基線CFV的比值。使用ICD測量CFR可評估疑似心肌缺血患者的微血管功能。雙傳感器導(dǎo)管的開發(fā)使得冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒能同時(shí)測量冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力和流速，獲得充血微循環(huán)阻力[29](HMR)。HMR是衡量微血管功能的一個(gè)有力指標(biāo)，它不依賴于心外膜狹窄而依賴于壓力和速度。Williams等[30]研究認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈微血管阻力(包括HMR、IMR)升高是CMVD的標(biāo)志，HMR用于診斷CMVD的準(zhǔn)確性、敏感性均優(yōu)于IMR。

4 小結(jié)

近年來，CMVD的診斷評估在臨床實(shí)踐中越來越受到關(guān)注，雖然PET被認(rèn)為是無創(chuàng)性量化心肌灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但如上所述的一些新方法，還有諸如舌下顯微鏡測量微血管糖萼功能、核素心肌灌注顯像等無創(chuàng)檢測方法大量涌現(xiàn)。隨著評估手段精確度及可行性的進(jìn)一步提高，將更有利于深入探討CMVD的發(fā)病機(jī)制，建立更完善的診斷和治療策略。