李雪媛，江美華，李偉，王佳怡，肖春媛，韓捷

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院，上海200120)

痛風(fēng)患者由于尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)導(dǎo)致腎小管萎縮變形、間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重時(shí)可引起腎小球缺血性硬化；同時(shí)某些具有腎臟疾病或其他疾病伴有腎損傷的患者隨著腎小球?yàn)V過(guò)率下降，尿酸排泄減少，血中尿酸水平升高，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作。持續(xù)高尿酸血癥和反復(fù)的痛風(fēng)發(fā)作則可進(jìn)一步加重腎臟疾病的進(jìn)展，兩者互為因果，關(guān)系密切。因此，選用合適的檢測(cè)指標(biāo)及時(shí)發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者的早期腎損傷是臨床上需要解決的重要問(wèn)題。目前，臨床上常見(jiàn)的腎功能檢測(cè)指標(biāo)有血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和尿酸等，但對(duì)腎功能損傷的早期診斷有一定局限性?，F(xiàn)就近年來(lái)對(duì)痛風(fēng)患者早期腎損傷具有診斷作用的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展綜述如下。

1 與痛風(fēng)早期腎臟損害相關(guān)的生物標(biāo)志物

1.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL) NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員之一，屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可介導(dǎo)鐵離子向細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，雖廣泛分布于機(jī)體各組織，但正常情況下表達(dá)水平較低。當(dāng)腎小管受損時(shí)，NGAL可誘導(dǎo)腎臟祖細(xì)胞向腎小管上皮細(xì)胞分化，以修復(fù)受損的腎小管上皮細(xì)胞。因此，NGAL通常被作為腎小管受損的指標(biāo)。有研究表明，血清NGAL與Scr水平呈正相關(guān)，尿NGAL水平與腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)和腎實(shí)質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，NGAL是診斷和發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷敏感而準(zhǔn)確的生物學(xué)指標(biāo)。目前，血清NGAL的研究見(jiàn)于慢性腎臟病[1]、糖尿病腎病[2]、急性腎損傷[3]等疾病早期腎損傷的診斷中,尤其在未出現(xiàn)蛋白尿的早期腎損傷患者，其作用較為明顯。

藍(lán)倫禮等[4]以不同劑量酵母和腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性腎病模型，發(fā)現(xiàn)模型E組(該組病理結(jié)果顯示腎臟病理組織變化明顯，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管上皮細(xì)胞腫脹，但腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)未被破壞)腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)NGAL表達(dá)高于正常對(duì)照組，表明痛風(fēng)性腎病大鼠NGAL分泌較正常小鼠增多。彭璇等[5]研究顯示，尿中NGAL和腎損傷因子1(KIM-1)在痛風(fēng)伴腎功能正常組(eGFR≥90 mL/min)和正常對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異，而在痛風(fēng)伴腎功能早期損傷組(eGFR 60～90 mL/min)則高于痛風(fēng)伴腎功能正常組、正常對(duì)照組，提示尿中NGAL和KIM-1在痛風(fēng)伴腎功能損傷的早期診斷中具有一定價(jià)值?？梢?jiàn)，血清和尿NGAL對(duì)腎損傷較為敏感，可作為痛風(fēng)患者腎損傷的早期診斷標(biāo)志物。

1.2 視黃醇結(jié)合蛋白(RBP) 正常情況下，體內(nèi)90%的RBP以視黃醇/RBP復(fù)合物的形式存在；當(dāng)RBP與細(xì)胞表面的RBP受體結(jié)合時(shí)，視黃醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，復(fù)合物解體，失去視黃醇的RBP可被腎小球過(guò)濾；其中絕大部分被近端腎小管上皮細(xì)胞重吸收并分解，降解成氨基酸，供組織利用。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙時(shí)，各種形式的RBP蓄積，從而使得血清中RBP升高。因此，血清RBP的測(cè)定可作為腎小球功能障礙的早期指標(biāo)。正常情況下,尿液中排出量極少,故尿RBP水平的改變能敏感地反映腎小管功能的損害,可作為腎小管損傷的標(biāo)志物。

徐卓佳等[6]對(duì)民航總醫(yī)院體檢的385名民航男性飛行員體檢資料進(jìn)行分析，同時(shí)測(cè)定尿α1微球蛋白(α1-MG)、β2微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(Cys C)、N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、RBP等與腎損傷相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高尿酸者尿α1-MG、β2-MG、Cys C、RBP、NAG均高于尿酸正常者;根據(jù)其研究結(jié)果可以推斷，高尿酸血癥患者常常已經(jīng)出現(xiàn)腎功能損傷，尿RBP升高對(duì)高尿酸血癥合并腎損傷具有診斷價(jià)值。

1.3 NAG NAG的相對(duì)分子質(zhì)量約為130 kD，是溶酶體中的一種酸性水解酶，廣泛存在于各種組織中。血漿中NAG半衰期僅為5 min，且不能被腎小球?yàn)V過(guò)。正常情況下，尿中NAG含量相對(duì)穩(wěn)定,腎小管細(xì)胞尤其是皮質(zhì)近曲小管細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中含有豐富的NAG；當(dāng)腎臟組織特別是近曲小管受損時(shí)，NAG可隨著細(xì)胞的破壞、脫落進(jìn)入腎小管管腔，從而使尿中NAG的活性顯著增高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG升高常早于Scr、BUN、β2-MG等指標(biāo)的升高，可作為判斷早期腎小管損傷的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。

藍(lán)倫禮等[4]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)性腎病模型大鼠尿NAG高于正常大鼠，同時(shí)其水平與Scr具有相關(guān)性，故尿NAG對(duì)痛風(fēng)性腎病的診斷具有一定價(jià)值。Lebedeva等[7]選取115例有痛風(fēng)家族史的人員作為受試者,其中70例高尿酸血癥但不合并腎臟疾病患者為實(shí)驗(yàn)組，余45例健康人為對(duì)照組,入組前及隨訪9個(gè)月后測(cè)定其尿微量白蛋白(mAlb)和尿NAG；結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組中23例尿mAlb升至20 mg/d以上、尿NAG活性升至5 U/L以上，其中17例診斷為慢性腎小管間質(zhì)性腎炎、6例未表現(xiàn)明顯腎損傷。分析結(jié)果,作者認(rèn)為高尿酸血癥患者雖然早期無(wú)明顯臨床癥狀，但尿mAlb和NAG逐漸升高，這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于了解高尿酸血癥的腎損傷程度具有重要意義。

1.4 Cys C Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，廣泛存在于各種體液及所有有核細(xì)胞表面，被機(jī)體內(nèi)有核細(xì)胞以恒定的速率產(chǎn)生；同時(shí)，它能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并能被近端小管完全重吸收和分解，最終回到血液中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)肽和蛋白質(zhì)的代謝；由于腎小管不能分泌Cys C，故血清Cys C濃度主要由eGFR決定。當(dāng)腎小球損傷時(shí)，eGFR發(fā)生改變，不能自由濾過(guò)Cys C，可致血中Cys C升高。因此，血清Cys C是反映eGFR的理想內(nèi)源性標(biāo)志物。當(dāng)疾病引起腎小管損傷時(shí)，由于其重吸收功能不良，尿中Cys C也會(huì)增高。已有大量研究報(bào)道,尿Cys C是評(píng)價(jià)早期腎小管損傷的有效指標(biāo)[8]。

近幾年,已有研究報(bào)道Cys C對(duì)痛風(fēng)患者早期腎損傷診斷和預(yù)測(cè)具有重要的指導(dǎo)意義。Choe等[9]研究顯示，不同eGFR水平的痛風(fēng)性腎病患者血清Cys C、Scr、BUN存在差異，Scr、血清Cys C與eGFR呈高度負(fù)相關(guān)；與Scr相比，血清Cys C對(duì)痛風(fēng)性腎病具有更高的診斷準(zhǔn)確性，可作為痛風(fēng)患者早期腎損傷的標(biāo)志物。陳媛媛等[10]研究結(jié)果提示，血清Cys C可反映痛風(fēng)患者eGFR受損程度，而尿Cys C可作為了解腎小管損傷的指標(biāo)，對(duì)痛風(fēng)性腎病的早期診斷具有重要意義。

1.5 mAlb mAlb由肝臟合成，屬小球性尿蛋白，正常情況下不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，尿中含量甚微；當(dāng)腎小球損傷時(shí)，對(duì)蛋白質(zhì)濾過(guò)屏障分子篩的作用被破壞，通透性增加，mAlb排泄量相應(yīng)增多。近年來(lái)，已有研究表明尿mAlb及尿mAlb/Scr值可作為腎小球早期損傷的敏感指標(biāo)之一。任傳路等[11]選取痛風(fēng)急性發(fā)作期組、痛風(fēng)間歇期組及健康對(duì)照各50例，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)CRP、Cys C、mAlb/Scr診斷腎損傷的準(zhǔn)確率最高。

2 潛在與痛風(fēng)早期腎臟損害相關(guān)的生物標(biāo)志物

2.1 白介素18(IL-18) IL-18是新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小囊臟層上皮細(xì)胞等產(chǎn)生，可促進(jìn)NK細(xì)胞、T細(xì)胞的增殖和活化，參與炎性反應(yīng)[12]。IL-18可刺激多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加NK細(xì)胞上FasL的表達(dá)，導(dǎo)致其介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，引起炎性反應(yīng)，故血清IL-18是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑[13,14]；同時(shí)，炎性刺激因子可以誘發(fā)近端小管上皮細(xì)胞表達(dá)IL-18，誘導(dǎo)近端腎小管分泌后，可裂解進(jìn)入尿液中。已有研究表明，IL-18水平在急性腎損傷(AKI)[15，16]、狼瘡性腎炎[17]、糖尿病腎病等[18]疾病的早期診斷中具有特異性，但有關(guān)血清及尿IL-18是否有利于發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者腎功能受損的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

2.2 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP) L-FABP是一種細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸的小分子攜帶蛋白，L-FABP在人類(lèi)腎臟的近端小管高表達(dá)，參與脂肪酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化、脂化。正常情況下，L-FABP與游離的脂肪酸結(jié)合后，可通過(guò)腎小球在近端小管重吸收，尿中L-FABP含量極少，不易檢出。有研究認(rèn)為，當(dāng)腎小管受損時(shí)，伴隨大量蛋白尿，游離脂肪酸在近端小管含量增高， L-FABP過(guò)度表達(dá)，同時(shí)近端小管重吸收減少。已有臨床試驗(yàn)表明,尿L-FABP可作為AKI預(yù)測(cè)標(biāo)志物[19,20],同時(shí)也是監(jiān)測(cè)糖尿病腎病、非糖尿病性慢性腎病等疾病進(jìn)展的新生物學(xué)標(biāo)志物[21]。但是，目前尿L-FABP對(duì)痛風(fēng)合并腎損傷預(yù)判的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。

2.3 單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1) MCP-1屬于趨化因子超家族，是一種可溶性低分子質(zhì)量的堿性蛋白質(zhì)，主要由單核-巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成和分泌，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和單核細(xì)胞等在IL-1、TNF-α、INF-γ、PDGF等細(xì)胞因子刺激下均能產(chǎn)生MCP-1。血清MCP-1能趨化并激活單核-巨噬細(xì)胞，釋放大量炎癥介質(zhì)，促進(jìn)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)腎臟造成損害；MCP-1還可以刺激纖維化因子的釋放，加速腎小球纖維化，促進(jìn)慢性腎損傷的進(jìn)展。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中已表明，尿MCP-1水平升高與腎臟病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而抑制MCP-1的表達(dá)和活性則有望減輕腎臟損害[22]。Moledina等[23]發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)發(fā)生AKI及死亡患者M(jìn)CP-1水平明顯高于未發(fā)生AKI者,術(shù)后MCP-1與eGFR呈負(fù)相關(guān)，表明血清MCP-1升高可作為AKI發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。Ejaz等[24]研究認(rèn)為，尿酸、Scr、血清MCP-1等對(duì)于心臟手術(shù)患者術(shù)后AKI具有診斷意義。溫曉宏等[25]研究表明，血、尿MCP-1和血NGAL水平在狼瘡腎炎活動(dòng)時(shí)均明顯升高，可用于監(jiān)測(cè)狼瘡腎炎病情活動(dòng)。目前，尚有無(wú)痛風(fēng)相關(guān)研究的報(bào)道。

綜上所述，研究痛風(fēng)合并腎損傷的診斷指標(biāo)對(duì)臨床治療和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。臨床上尿常規(guī)及腎功能等常規(guī)檢測(cè)常不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期或輕微的腎臟損害，延誤病情。隨著Cys C、NGAL、NAG、RBP、mAlb等更敏感的腎損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，早期腎臟損傷的檢測(cè)水平有了明顯提高，對(duì)疾病的積極干預(yù)治療具有重要臨床意義。