遺傳性白質(zhì)腦病主要累及腦白質(zhì)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且常伴有多系統(tǒng)受累，因此診斷較為困難。近年來影像學(xué)和分子遺傳學(xué)研究進展為臨床醫(yī)生尋找病因提供了依據(jù)。顱腦MRI所呈現(xiàn)的白質(zhì)病變形式和特點對疾病的鑒別診斷具有很大作用。雙側(cè)顳極受累作為常染色體顯性遺傳性腦動脈病 （cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL） 患者的特征性顱腦影像學(xué)改變已有很多報道［1］，然而該影像學(xué)表現(xiàn)是否僅為CADASIL的特異表現(xiàn)仍無定論。本研究對12例雙側(cè)顳極白質(zhì)受累的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點和基因診斷結(jié)果進行分析，旨在為臨床上雙側(cè)顳極腦白質(zhì)受累病變診斷提供參考。

1 材料與方法

從我院中心神經(jīng)遺傳疾病數(shù)據(jù)庫150多個神經(jīng)遺傳疾病家系中經(jīng)顱腦MRI篩查出12例雙側(cè)顳極白質(zhì)受累神經(jīng)遺傳疾病患者，患者就診時間為2014年5月至2017年10月，12例共11個家系。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有經(jīng)家系圖分析的遺傳背景；在顱腦MRI的T2加權(quán)像或FLAIR序列表現(xiàn)為雙側(cè)顳極腦白質(zhì)高信號。排除標(biāo)準(zhǔn)：有獲得性疾病證據(jù)患者。收集12例患者的家系資料、首發(fā)癥狀及主要臨床表現(xiàn)等。12例均由兩名以上有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行專科查體，并行顱腦MRI檢查。同時，經(jīng)知情同意后對部分患者行基因檢測及肌電圖等檢查。

2 結(jié)果

2.1 患者家系分析

12例患者中，女7例，男5例，年齡19～57歲。符合常染色體顯性遺傳規(guī)律的有6個家系，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律有5個家系。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查及基因檢測結(jié)果，上述雙側(cè)顳極腦白質(zhì)受累患者診斷如下：CADASIL患者4例 （ 33.3%）；強直性肌營養(yǎng)不良1型 （myotonic dystrophy type 1，DM1）患者4例 （ 33.3%）；尼曼-匹克病C型 （Niemann-Pick disease type C，NPC） 患者1例 （ 8.3%）；遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變 （Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids，HDLS） 患者1例 （8.3%）；尚不明確病因2例 （16.7%） 。

2.2 患者的臨床表現(xiàn)、MRI特點和基因檢測結(jié)果

4例CADASIL患者臨床表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中，1例出現(xiàn)頭痛。2例行基因檢測發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因雜合突變。MRI檢查結(jié)果顯示，1例出現(xiàn)不連續(xù)外囊受累，1例出現(xiàn)雙側(cè)額葉、頂葉及額頂葉分水嶺區(qū)異常片狀長T2信號；4例DM1患者臨床表現(xiàn)為肌肉萎縮、無力，基因檢測發(fā)現(xiàn)DMPK基因3’UTR區(qū)CTG重復(fù)＞50次；NPC患者臨床表現(xiàn)為記憶力減退，肢體活動笨拙?；驒z測發(fā)現(xiàn)NPC1基因雜合突變。顱腦除了雙顳極白質(zhì)及側(cè)腦室白質(zhì)長T2信號外，還可見小腦上部腦葉萎縮；HDLS患者出現(xiàn)雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉及島葉大片狀軟化灶，臨床表現(xiàn)為進行性智力減退及運動癥狀，基因檢測發(fā)現(xiàn)CSF1R雜合突變；診斷不明確的2例患者均可見廣泛白質(zhì)受累，并累及腦干和橋臂。見圖1和表1。

圖1 患者顱腦MRI表現(xiàn)

3 討論

研究［2］表明，雙側(cè)顳極受累在成人神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病中并不多見。本研究篩查了150多個神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病家系，僅發(fā)現(xiàn)11個家系共12例雙側(cè)顳極受累神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病患者，與以往研究結(jié)果一致。CADASIL是一種最常見的中年起病，表現(xiàn)為反復(fù)卒中發(fā)作、癡呆和偏頭痛的遺傳性腦小動脈病，是由位于19號染色體 （19p13.2-p13.1） 的NOTCH3基因突變引起的［3］。CADASIL最主要的臨床表現(xiàn)是短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中［4］。CADASIL患者顱腦MRI主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)異常信號、腔隙梗死灶及腦內(nèi)微出血［5］。白質(zhì)病變主要累及雙側(cè)半卵圓中心，也可累及基底核及丘腦，白質(zhì)病變的范圍與年齡和疾病的進展有關(guān)［6］，其中雙側(cè)顳極和外囊的白質(zhì)病變高度提示CADASIL［5］。本研究12例患者中有4例 CADASIL，說明CADASIL確實是雙側(cè)顳極受累神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病的重要病因。除此之外，還存在額葉頂葉皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁及半卵圓中心的多發(fā)病變，這與既往研究［5］結(jié)果一致。本研究僅有1例患者出現(xiàn)不連續(xù)的外囊白質(zhì)受累，明顯低于國外研究［6］報道的外囊受累比例 （約90%） ，這可能是與患者的疾病進程有關(guān)［7］，同時也提示CADASIL外囊的白質(zhì)病變可能也存在人種和地域差異，有待于今后大樣本研究加以證實。

表1 12例患者顱腦MRI特點、臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果

除CADASIL外，本研究還發(fā)現(xiàn)有4例DM1患者出現(xiàn)雙側(cè)顳極受累。DM1是一種遺傳性肌病，主要表現(xiàn)為肌肉強直、肌無力和肌萎縮，還可以導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯、白內(nèi)障以及內(nèi)分泌紊亂等，部分DM1患者可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng) （central nerve system，CNS） ，主要表現(xiàn)為嗜睡及淡漠，嚴重者可智力減退［8］。由于DM1的CNS癥狀缺乏特異性，臨床上往往容易忽視。有研究［9］表明，DM1顱腦MRI表現(xiàn)多樣，主要為白質(zhì)病變、腦室擴張和彌漫性腦萎縮。其中腦白質(zhì)病變分布廣泛，在腦葉、腦干及胼胝體均可見到［10］，而顳極白質(zhì)受累為其特征性改變［11］。在10例DM1患者顱腦MRI研究［12］中，9例見到白質(zhì)病變，其中6例有雙側(cè)顳前部白質(zhì)異常信號。本研究DM1患者的MRI檢查結(jié)果顯示，腦白質(zhì)病變主要表現(xiàn)為雙側(cè)顳極及各腦葉皮質(zhì)下點狀白質(zhì)受累，1例可見輕度腦萎縮，這與以往研究結(jié)果一致，說明雙側(cè)顳極白質(zhì)病變在DM1患者中并不少見，甚至有些影像學(xué)改變出現(xiàn)在CNS癥狀之前，因此具有較早的預(yù)警作用。

本研究結(jié)果顯示，1例患者發(fā)現(xiàn)NPC1基因雜合突變，結(jié)合其臨床特點及相應(yīng)檢查結(jié)果，診斷為NPC可能性大。NPC是由于NPC1或NPC2基因突變引起［13］，進而導(dǎo)致單核巨噬細胞系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聚積大量含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞，出現(xiàn)肝、脾腫大，慢性進展的CNS退行性病變 （共濟失調(diào)、張力失調(diào)、語言障礙和垂直性核上性眼肌麻痹等）［14］。以往研究［15-16］顯示NPC患者的顱腦MRI無特異表現(xiàn)，可表現(xiàn)為正常，也可出現(xiàn)皮質(zhì)或小腦萎縮。本研究1例患者顱腦MRI見雙側(cè)側(cè)腦室后角白質(zhì)改變，髓鞘形成不良，小腦上部腦葉萎縮，雙側(cè)顳極可見輕微白質(zhì)受累。其中顳極病變在既往文獻中未見報道，說明NPC患者在CNS受累部位上存在差異性。NPC可在學(xué)齡期即起病且逐漸進展，最終可能因吞咽困難而行胃造瘺手術(shù)［16］。值得注意的是，NPC是一種極少見的常染色體隱性遺傳病，理論需2條染色體上同時出現(xiàn)致病性突變才能發(fā)病，本例患者臨床表現(xiàn)高度符合NPC，這也許否定了其遺傳模式，但需要進一步完善相關(guān)分子遺傳學(xué)研究加以證實。

本研究中1例患者表現(xiàn)為雙顳極白質(zhì)皮質(zhì)均受累，患者與其母親均在CSF1R基因上發(fā)現(xiàn)雜合突變，診斷為HDLS。目前也有學(xué)者［17］認為HDLS與顯性遺傳性色素型正染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良為同一疾病。HDLS是極少見的成年起病的常染色體顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)多樣，主要為進行性認知障礙和運動障礙。顱腦MRI主要表現(xiàn)為雙側(cè)不對稱的額葉為主的腦白質(zhì)病變、中央萎縮和胼胝體變薄［18］，白質(zhì)病變位于腦室旁的深部腦白質(zhì)，同時胼胝體和皮質(zhì)脊髓束也存在，無明顯灰質(zhì)受累［19］。本研究HDLS患者出現(xiàn)雙側(cè)額葉及左側(cè)顳葉島葉大片軟化灶，同時累及雙側(cè)顳極。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)患者在原病灶基礎(chǔ)上出現(xiàn)左側(cè)額葉新近病灶。與既往研究［19-20］報道不同的是，患者在累及白質(zhì)的同時，對應(yīng)位置皮質(zhì)亦出現(xiàn)受累，這種改變的機制需進一步研究。

本研究2例患者診斷尚不明確，均出現(xiàn)大面積腦白質(zhì)受累，排除繼發(fā)因素后對2例患者進行腦白質(zhì)病、痙攣性截癱以及代謝障礙病等相關(guān)基因篩查，未見明確的致病突變。

綜上所述，雙側(cè)顳極白質(zhì)受累的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病不僅限于CADASIL，在許多DM1患者中也可有此表現(xiàn)。此外，還可見于NPC、HDLS。另外，有研究［1］報道伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動脈病的顱腦MRI表現(xiàn)與CADASIL十分相似，也可出現(xiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)受累，臨床上應(yīng)該仔細鑒別。