牛 麗，李自強，鐘曉紅，劉仲華*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學 園藝園林學院，湖南 長沙 410128；2.湖南農(nóng)業(yè)大學 茶學教育部重點實驗室，國家植物功能成分利用工程技術研究中心，湖南省植物功能成分利用協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙 410128）

隨著社會科技的不斷發(fā)展與進步，生產(chǎn)和生活的工業(yè)化進程帶來經(jīng)濟效益快速發(fā)展的同時也帶來了一系列的生態(tài)環(huán)境問題，如霧霾等。霧霾主要是由化學成分復雜的顆粒物（particulate matter，空氣動力學直徑≤2.5 μm，PM2.5）釋放到空氣中造成的[1]。人的呼吸系統(tǒng)直接暴露于大氣環(huán)境中，PM2.5、超細顆粒物 （ultra fine particles，UFPs）及其吸附污染物易越過呼吸系統(tǒng)的防御機制，直接通過呼吸入肺或者直接通過皮膚接觸的方式進入機體，產(chǎn)生毒性[2-4]。據(jù)近年來的流行病學調查研究表明，肺部疾病的發(fā)病率和死亡率與環(huán)境中PM2.5的暴露息息相關[5]。根據(jù)北京市衛(wèi)生統(tǒng)計相關資料顯示，肺癌在北京市惡性腫瘤的死因中已居首位[6]。Nunes KV等[7]研究結果表明，長時間暴露在空氣細微顆粒物中，會對人的多個身體系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響。長期暴露于空氣中PM2.5會誘發(fā)產(chǎn)生過量的活性氧 （reactive oxygen species，ROS），過量的ROS不僅損傷細胞膜、蛋白和核酸，還可以激活轉錄因子核因子-kappa B（NF-KB），促進促炎細胞因子分泌，如白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8） 表達[8]?？諝庵蠵M2.5顆?？杉又叵图毙灾夤苎椎妊装Y性疾病，甚至可引起急性心臟病發(fā)作，或導致糖尿病、心血管疾病和肺癌等慢性疾病[9-10]。到目前為止，已有6個前瞻性研究提示，長期暴露空氣污染物中可能增加肺癌的危險性，主要與大氣中PM2.5濃度有關[11]。

茶是人們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ姷奶烊唤】碉嬈分?，在一些慢性疾病的發(fā)病機理研究中，茶葉及其提取物得到越來越廣泛的應用。并且，已有不少研究表明茶葉及其提取物能有效的保護肺組織的正常功能，對肺部疾病等具有一定的防治效果。本文綜述了空氣中PM2.5對呼吸系統(tǒng)的影響及茶葉對肺部疾病的防治作用研究進展，旨在為茶葉及其功能成分的開發(fā)與利用提供參考。

1 PM2.5導致肺等相關疾病情況

相關研究報道顯示，由于大氣污染，PM2.5和UFPs漂浮于大氣環(huán)境中，我國每年因城市大氣污染而造成的呼吸系統(tǒng)門診病例達35萬人[12]。空氣中PM2.5可使患有支氣管哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系統(tǒng)疾病者的病情急性發(fā)作或急性加重；對于老年人來說，長期處于霧霾環(huán)境還容易誘發(fā)急性心血管等疾病，甚至會提高肺癌的發(fā)病率[13]。

國內(nèi)外學者針對空氣中PM2.5的濃度與肺相關疾病的發(fā)病率的相關性進行了調查研究。謝鵬等[14]采用Meta分析了PM2.5的濃度與相關疾病的病死率的相關性，結果顯示，我國空氣中PM2.5濃度每增加10 μg/m3，人群急性病死率和呼吸系統(tǒng)疾病的病死率分別增加0.40%和1.43%。而在西安的一項研究調查[15]發(fā)現(xiàn)，空氣中PM2.5濃度每升高100 μg/m3，人群總死亡率及呼吸系統(tǒng)疾病、冠心病、心血管疾病、腦卒中和慢性阻塞性肺氣腫（COPD）的病死率分別增加4.1%和8.3%、8.3%、6.2%、5.1%及7.3%，表明空氣中PM2.5濃度的升高會增加相應疾病的病死率。英國James,M C等[16]研究PM2.5與肺活量之間的關系。選用60例患不同程度哮喘的成人患者志愿者為對象，在PM2.5和UFP短時間暴露（2 h），結果顯示，志愿者的第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1） 降低約 6.1%（P＜0.001），用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC） 降低約 5.4%（P＜0.005），且哮喘越嚴重的志愿者，其FEV1和FVC的下降幅度越大。

以上研究可見，空氣中PM2.5不僅導致不同程度肺損傷，還誘發(fā)機體心、肺等多個組織發(fā)生病變。

2 PM2.5致?lián)p肺相關疾病的機制

人體的呼吸系統(tǒng)與外界大氣相通，病毒、細菌、支原體、衣原體等外界病原體以及其他有毒物質很容易通過呼吸道侵入體內(nèi)，誘發(fā)支氣管炎、肺炎等常見的呼吸道感染性疾病。而大氣中的PM2.5常常作為多種病原體或有毒物質的運載體被人體吸收后長期停留在呼吸道，積累沉積在肺間質內(nèi)引發(fā)慢性炎癥反應和氧化損傷，在一定程度上降低了機體心肺正常功能，增加了呼吸道感染性疾病的發(fā)病率和組織細胞功能損傷[17]。此外，PM2.5還可通過刺激內(nèi)質網(wǎng)應激反應和促進細胞凋亡等途徑影響呼吸系統(tǒng)。

2.1 氧化應激

早期研究表明，細胞氧化應激是導致身體傷害的主要原因。由于大氣中PM2.5表面附著的病原體（病毒、細菌、支原體、衣原體等）、金屬元素（鐵、銅、鋅、錳等）以及有機成分（氮、硫等）等能夠在機體細胞中誘導產(chǎn)生大量的自由基，消耗抗氧化成分，引起機體細胞發(fā)生氧化應激[18-19]。自由基的存在，降低抗氧化物酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等的活性，破壞肺泡上皮細胞膜的正常結構。

有相關研究表明[20-21]，PM2.5暴露能顯著升高脂肪氧化反應標志物丙二醛（MDA）和DNA氧化損傷的重要預測因子8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHDG）的含量。Donaldson等[22]的研究也指出大氣可吸入顆粒物中很多化合物與肺細胞中的氧化損傷有關，其中最有可能的是有機化合物和過渡金屬。Li等[23]發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露能夠誘導大鼠肺部的損傷作用，其機制可能與線粒體分裂/融合功能失調、ROS生成、線粒體脂質過氧化及細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調有關。程碩等[25]的倉鼠肺成纖維細胞毒性研究顯示，一定濃度范圍內(nèi)的PM2.5能引起倉鼠肺成纖維細胞的氧化損傷，影響DNA的復制，阻礙細胞增殖生長，導致細胞死亡。

此外，PM2.5暴露產(chǎn)生的自由基可損害血脂、蛋白質和DNA等生物大分子的結構和功能而導致靶細胞和組織的損害[26]。

2.2 免疫反應

大量研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可引起呼吸系統(tǒng)免疫功能的改變。支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞是人機體抵御空氣中PM2.5的第一道防線，大部分吸入性顆粒物可通過氣管和支氣管壁的黏液流動和有規(guī)律的纖毛運動排出體外，而部分細微顆粒物則通過呼吸系統(tǒng)進入或沉積于肺部[27]。

PM2.5或者所攜帶的有毒物質可通過一系列下游信號轉導通路激活NF-KB，導致促炎介質和趨化因子的合成增加，如白細胞介素（interleukin，IL） -1、IL-6、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosisfactor-α，TNF-α）等。這些促炎介質和趨化因子不僅介導局部炎癥反應，還可引起肺泡巨噬細胞介導的免疫反應延遲或抑制，易導致人體呼吸系統(tǒng)感染，如肺炎鏈球菌的易感性增加[28-29]。Shukla等[30]用PM2.5染毒肺泡上皮細胞后，細胞可釋放一系列與炎癥反應和炎癥細胞增殖相關的細胞因子，誘發(fā)或加重支氣管炎和哮喘等一系列呼吸系統(tǒng)疾病。此外，朱坦等研究表明，氧化應激反應可持續(xù)激活核因子-KB（nuclear factor-kappa B，NF-KB），使炎癥反應加劇，甚至發(fā)展成慢性炎癥[24]。

2.3 DNA損傷

PM2.5攜帶有種類和數(shù)量繁多的有機化合物，其中，苯并（α）芘（BaP）的多環(huán)芳烴物質很容易造成DNA損傷。損傷信號會啟動一系列信號級反應，通過誘導細胞損害的有關基因和通路引起細胞內(nèi)DNA合成改變等，最終導致肺部疾病的發(fā)生[31]。

Mehta等[32]的研究證實，空氣中PM2.5所攜帶的多環(huán)芳烴和硝基化合物，不僅損傷DNA，抑制基因修復，且促進損傷的DNA片段的復制，最終引發(fā)癌變的發(fā)生。Zhou等[33]在暴露于不同濃度的PM2.5（采集于中國北京）16HBE細胞實驗中，同時檢測了539個可能與PM2.5誘導16HBE細胞損害有關的基因和通路的基因。結果發(fā)現(xiàn)，當16HBE細胞暴露于25 μg/mL的PM2.5時，有283個基因表達上調，256個基因表達下調，與對照組相比，表達差異均具有統(tǒng)計學意義。Gu等[34]通過試驗發(fā)現(xiàn)，PM2.5通過影響Notch信號通路參與了COPD小鼠的免疫失衡，PM2.5可以促進Notch信號通路的過度激活加重COPD。

3 茶及其功能成分對肺部疾病的防治作用

茶葉中含有茶多酚、多糖、氨基酸等功效成分，相關研究[35]表明，茶葉及其提取物中的功能成分物質具有降血脂血糖、保肝護肝、預防心腦血管疾病和抗氧化等作用，這些物質能影響某些急性或慢性疾病的發(fā)病機制，甚至可以預防腫瘤的發(fā)生和在抗腫瘤的機制上起到很重要的作用。

3.1 茶與肺癌

大量細胞和動物實驗證明，茶葉及其提取物尤其是茶多酚類物質能夠有效地降低肺組織腫瘤的發(fā)生率[36-38]。許小琴等[37]通過研究肺癌發(fā)病率與飲茶時間的關系，發(fā)現(xiàn)飲茶能有效降低非吸煙者肺癌的發(fā)病率，且與飲茶時間呈正相關。Bonner和Rothman[39]的試驗結果表明綠茶可以抑制氧化應激和DNA損傷，降低患肺癌的風險。

楊美蘭等[40]通過將肺鱗癌PC10細胞接種于小鼠體內(nèi)，在皮下注射各組茶多酚藥物。結果表明，茶多酚可上調Caspase-3表達，并下調Bcl-2表達，促進小鼠體內(nèi)肺鱗癌PC10細胞凋亡。劉淑紅等[41]也通過建立Lewis肺癌的C57BL/6J小鼠模型，再灌服不同濃度劑量的茶多酚。試驗結果顯示，茶多酚可使灌服茶多酚小鼠體內(nèi)血清抗氧化物酶（Superoxide dismutase,SOD）與谷胱甘肽（Glutathione,GSH）活性增強，丙二醛 （MDA）含量降低，胸腺指數(shù)和脾臟質量增加，小鼠免疫力增強，明顯抑制腫瘤的生長，表明茶多酚通過抑制脂質過氧化反應來抑制腫瘤細胞的生長，從而產(chǎn)生抗癌作用。

謝玨等[42]發(fā)現(xiàn)在茶多酚作用下，肺癌A549細胞周期被阻滯于G0/G1期。Milligan等[43]的研究表明EGCG可以抑制一些肺癌細胞株中的細胞增殖，是細胞增殖的有效抑制劑。LuQY[44]等研究發(fā)現(xiàn)茶多酚能誘導癌細胞凋亡，主要是通過COX-2信號通路實現(xiàn)。李偉等[45]的試驗研究中發(fā)現(xiàn)，茶葉提取物包括EGCG、茶黃素-3'、3'-雙沒食子酸酯（TFDG）等均能有效促進體外培養(yǎng)的人肺腺癌A549細胞的凋亡，且EGCG的作用最強。這一研究結果與陸網(wǎng)坤等[46]研究結果一致，表明綠茶提取物可顯著抑制A549細胞的體外增殖。

茶葉及其功能成分對機體表現(xiàn)出氧化應激、抗細胞凋亡及抗炎癥等保護作用，這些研究結果提示，茶葉及其功能成分可能有助于預防及緩解PM2.5引起的肺部相關疾病的發(fā)生及惡化。

3.2 茶與慢性阻塞性肺疾病

大氣中可吸入顆粒物，如香煙煙霧，是導致慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）發(fā)生及惡化的主要因素[47]。

有相關研究[48-49]表明，茶葉提取物及多酚類物質能通過抑制氧化應激有效預防和緩解COPD的發(fā)病。Chan K.H.等[50]對大鼠進行每天香煙PM2.5暴露1 h并持續(xù)5 d建立COPD動物模型，并用綠茶提取物灌胃后分析發(fā)現(xiàn)，綠茶提取物顯著降低香煙PM2.5暴露誘導的大鼠體內(nèi)氧化應激水平，使大鼠肺組織的SOD及CAT活性恢復至正常值水平。Syed等[51]發(fā)現(xiàn)，沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）通過激活NF-kB信號通路抑制了由香煙煙霧提取物 （CSC）誘發(fā)的COPD。大量攝入兒茶素及水果等抗氧化食品對COPD有預防及緩解作用[52]。

3.3 茶與肺纖維化

空氣中PM2.5暴露已被報道能夠促進肺纖維化的發(fā)生[53]。Furuyama等應用膠體金或巧光標記的聚苯己稀顆粒灌注小鼠氣道，15 min后在肺泡上皮細胞的胞吞小體內(nèi)觀察到顆粒的存在[54]；體外培養(yǎng)的人肺泡上皮細胞也能夠直接攝取UFPs[55]。通過這些試驗，我們發(fā)現(xiàn)，空氣中的PM2.5和UFPs可能作用于肺泡上皮細胞引發(fā)后續(xù)的肺纖維化過程。

周艷等[56]研究茶葉中EGCG在博萊霉素致大鼠肺纖維化中的作用，發(fā)現(xiàn)EGCG能通過下調大鼠TGF-β1表達減輕大鼠肺泡炎癥和肺纖維化程度。連麗燕等[57]研究表明EGCG能減少實驗性肺纖維化大鼠肺組織中膠原沉積，降低肺系數(shù)，提高T-AOC和SOD水平，減輕肺部的病理損害，表明EGCG對博萊霉素誘導產(chǎn)生的大鼠肺纖維化有一定的抑制作用。

3.4 其他

徐麗倩[58]等試驗結果表明，茶多酚和黃芩苷能下調百草枯致大鼠急性肺損傷中的缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）表達，表明茶多酚可以防治肺部損傷。

4 結語與展望

國內(nèi)外關于茶及其提取物對空氣中的PM2.5誘導肺部相關疾病的研究取得了一定的進展。通過已有的試驗研究總結發(fā)現(xiàn)，PM2.5本身是有毒物質，且可成為其他有毒物質或重金屬的運載體，是一種成分較為復雜的復合物。隨著季節(jié)和環(huán)境的變化，PM2.5導致肺組織損傷的程度和機制也會不同[59-60]。相關學者從細胞實驗和動物實驗探討了空氣中的PM2.5主要通過氧化應激誘發(fā)肺部相關疾病。

目前市場上預防空氣中的PM2.5致?lián)p的藥物并不多見，面對由空氣中的PM2.5導致的肺部相關疾病越來越多，開發(fā)具有防治肺部相關疾病的功能產(chǎn)品研究工作前景廣闊、意義深遠。茶葉是一種具有較好的抗氧化性、消炎、清除自由基等功效的健康飲品[61-62]，通過飲茶來增強機體免疫力、減少空氣中的PM2.5給機體帶來的傷害已成一種研究趨勢。因此，進一步深入研究茶葉提取物對PM2.5誘導的肺相關疾病作用機制，開發(fā)含茶葉功能成分的新產(chǎn)品，可充分發(fā)揮茶葉的保健作用，促進全民健康水平。