欒鑫源 ,楊雪

1天津市南開醫(yī)院微創(chuàng)外科，中國 天津，300100；2★天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，中國 天津，300520。

在世界范圍內(nèi)，乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。據(jù)估計(jì)，在我國，乳腺癌約占女性所有新發(fā)腫瘤的15%[2]。目前乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療和免疫治療。但是，中醫(yī)中藥是乳腺癌綜合治療中不可或缺的一部分。中醫(yī)藥在治療乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、對(duì)抗化療耐藥、降低放化療毒副作用等方面起著重要作用，能提高患者的綜合治療效果及生活質(zhì)量，延長患者生存[3-5] 。

南宋·陳自明在其所著《婦人大全良方》中首次提出“乳巖”之名。書中云：“若初起，內(nèi)結(jié)小核，或如鱉、棋子，不赤不痛。積之歲月漸大，巉巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖?！睋?jù)書中描述的內(nèi)容，此病相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的乳腺癌?！叭轭^屬肝，乳房屬胃。胃與脾相連，乳巖一癥，乃思慮挹郁，肝脾兩傷，積想在心，所愿不得，志意不遂，經(jīng)絡(luò)枯澀，痰氣郁結(jié)而成”[6]。因此，中醫(yī)認(rèn)為肝脾兩臟與乳腺癌的發(fā)病密切相關(guān)，治療上以疏肝解郁、養(yǎng)血健脾為主。在乳腺癌早期，多以逍遙散、歸脾湯為基礎(chǔ)加減應(yīng)用。如《醫(yī)學(xué)心悟·乳癰乳巖》記載：“乳巖初起，若用加味逍遙散，加味歸脾湯，二方間服，亦可內(nèi)消?！盵7]

但是，關(guān)于乳腺癌的病機(jī)治法，部分醫(yī)家提出了不同的見解，認(rèn)為陽虛寒凝是乳腺癌發(fā)生的關(guān)鍵，溫陽散寒是乳腺癌的基本治法。本文對(duì)溫陽散寒法治療乳腺癌的理論依據(jù)及現(xiàn)代基礎(chǔ)、臨床研究進(jìn)行了簡單總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用溫陽散寒法治療乳腺癌提供了依據(jù)。

1.溫陽散寒治療乳腺癌的理論依據(jù)

《素問·陰陽應(yīng)象大論》載：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也。治病必求于本。”“善診者，察色按脈，先別陰陽?！笨梢?，陰陽失調(diào)是所有疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因，辨別陰陽是疾病診斷及治療的基礎(chǔ)?！鹅`樞·百病始生》“積之始生，得寒乃成，厥乃成積”。“血，得溫則行，得寒則凝”?？梢姡畡t積聚內(nèi)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。惡性腫瘤的一大特點(diǎn)就是細(xì)胞分化程度低，細(xì)胞增殖失去調(diào)控?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》提出“陽化氣，陰成形”。陰陽調(diào)控細(xì)胞的生長與分化，陽主分化而陰主生長。陽虛陰盛則細(xì)胞分化低下而生長旺盛，積塊內(nèi)生[8]。因此，陽虛陰盛在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。

《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書》最早提出了乳腺癌“陰毒論”，書中“乳巖”篇指出“此毒陰極陽衰”，認(rèn)為乳腺癌是機(jī)體陽氣衰弱、陰寒內(nèi)盛的結(jié)果。此外，清代王洪緒也認(rèn)識(shí)到乳腺癌的發(fā)生與機(jī)體陰寒內(nèi)盛有關(guān)，認(rèn)為乳巖“癥與瘰、惡核相若，是陰寒結(jié)痰”。

因此，溫陽散寒法治療包括乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤是有理論依據(jù)的。越來越多的溫陽散寒方藥被證實(shí)治療惡性腫瘤效果確切[9]。許多醫(yī)家也從多方面闡述了溫陽法治療乳腺癌的理論依據(jù)及臨床體會(huì)[10,11]。

但是，溫陽散寒法治療惡性腫瘤，并非單純“溫陽”而忽視“痰、瘀、火、毒”。惡性腫瘤在局部積聚成塊，為“有形之邪”。有形之邪，非痰即瘀。痰瘀內(nèi)生與機(jī)體陽虛陰寒亦有關(guān)系。陽虛則陰分津血運(yùn)行不暢，結(jié)為痰瘀，痰瘀日久則可化熱傷陰。因此，惡性腫瘤以陽虛寒凝為本，痰凝、瘀血、熱毒為陽虛寒凝產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。乳腺癌治療上需在溫陽散寒的基礎(chǔ)上，佐以化痰散瘀、清熱解毒、疏肝解郁之品，溫化寒痰、溫陽散結(jié)。王洪緒也明確指出，治療乳腺癌時(shí)要在陽和湯的基礎(chǔ)上加土貝母化痰散結(jié)[12]。

2.溫陽散寒法治療乳腺癌的基礎(chǔ)研究

2.1 單味中藥

附子是溫陽散寒的代表中藥。附子多糖能誘導(dǎo)白血病HL-60細(xì)胞向粒細(xì)胞方向分化，提示溫陽散寒法可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化發(fā)揮治療作用[8]。附子和土貝母是“十八反”的配伍，附子擅于溫陽散寒，土貝母長于化痰。兩者配伍可起到溫化寒痰與散寒解毒的作用。附子水提物對(duì)乳腺癌MDA-MB-231和SKBR3細(xì)胞無增殖抑制作用，但是其可增強(qiáng)土貝母水提物對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖抑制作用。此外，附子水提物可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移，而附子與土貝母合用時(shí)卻可以增強(qiáng)土貝母的遷移抑制作用[13]。土貝母的主要活性成分土貝母皂苷I和附子的主要活性成分乙酰苯甲酰烏頭堿對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移也有協(xié)同抑制作用[13]。這些研究提示我們溫陽散寒中藥對(duì)乳腺癌的抑制作用可能不是直接的，而是協(xié)同增強(qiáng)化痰等祛邪藥物的抗腫瘤作用。這同時(shí)也體現(xiàn)了中藥配伍的魅力。

溫陽解表與溫中散寒中藥麻黃和天仙子的主要成分麻黃堿和山莨菪堿對(duì)人乳腺癌SKBR3細(xì)胞均具有抑制增殖的作用，均能將SKBR3細(xì)胞阻滯于G0/G1期。此外，麻黃堿尚具有較弱的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[14]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》也記載麻黃能“破癥堅(jiān)積聚”[15]。

2.2 代表方劑

2.2.1 溫化膠囊

溫化寒痰復(fù)方制劑溫化膠囊由附子、土貝母、商陸、三七和壁虎組成[16]。溫化膠囊對(duì)人早幼粒白血病、肝癌等多種惡性腫瘤有抑制作用[17]。溫化膠囊對(duì)乳腺癌MCF-7和T-47D細(xì)胞株表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒作用，并將細(xì)胞阻滯于S期。配合作用于S期的細(xì)胞周期特異性藥物5-氟脲嘧啶，可增強(qiáng)5-氟脲嘧啶抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的作用[16,18]。

2.2.2 陽和湯

陽和湯出自《外科證治全生集》，方由熟地、肉桂、麻黃、鹿角膠、白芥子、姜炭、生甘草組成，具有溫陽散寒、通絡(luò)散結(jié)的功效。

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)陽和湯通過抑制乳腺癌細(xì)胞增殖[19-21]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[22]、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[23]、抑制乳腺癌干細(xì)胞[24]等發(fā)揮抗乳腺癌的作用。同時(shí)有研究指出陽和湯對(duì)ER（-）的MDA-MB-231細(xì)胞的抑制和殺傷作用比ER（+）的MCF-7細(xì)胞要強(qiáng)[20]。

2.2.3 陽和化巖湯

陽和化巖湯出自清代高思敬所撰《外科醫(yī)鏡》，主治乳腺癌。陽和化巖湯由鹿角膠、土貝、白芥子、甘草、上桂、炮姜炭、麻黃、胡桃肉組成，全方具有溫陽化痰的功效。

陽和化巖湯能夠抑制乳腺癌癌前病變，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌的發(fā)生率[26-29]，其機(jī)制可能與陽和化巖湯調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)及MAPK/ERK、PI3K/AKT通路相關(guān)[27,29]。這提示陽和化巖湯適于乳腺癌高危人群的預(yù)防治療。

此外，陽和化巖湯能夠抑制乳腺癌SKBR3細(xì)胞株中HER-2，p-Akt蛋白及mRNA的表達(dá)[30]。同時(shí)，陽和化巖湯能有效抑制乳腺癌SKBR3細(xì)胞裸鼠荷瘤模型微淋巴管生成，其機(jī)制可能與有效抑制PI3K/Akt交互調(diào)控通路活化有關(guān)[31]。陽和化巖湯也能有效抑制血管生成，并能進(jìn)一步增強(qiáng)曲妥珠單抗的療效[32,33]。

2.2.4 其他復(fù)方

王湛等發(fā)現(xiàn)溫陽法中藥復(fù)方能夠明顯抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞生長，并且可將乳腺癌MCF-7細(xì)胞周期阻滯于S期。同時(shí)，溫陽法中藥復(fù)方通過調(diào)控MMP-2/TIMP-2平衡抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[34]。

3.溫陽散寒法治療乳腺癌的臨床研究

3.1 陽和湯

陽和湯聯(lián)合化療可提高晚期乳腺癌患者的生存質(zhì)量，同時(shí)減少化療的不良反應(yīng)[35]。原因可能為陽和湯能改善乳腺癌患者化療期間的免疫功能[36]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在西藥治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用加味陽和湯有助于增強(qiáng)療效，改善患者生活質(zhì)量，控制疼痛[37-39]。此外，陽和湯加減也被用于治療乳腺癌術(shù)后上肢腫脹[40]。

3.2 陽和化巖湯

陽和化巖湯聯(lián)合化療可以顯著改善乳腺癌患者細(xì)胞免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)記物水平，提高患者生活質(zhì)量，減輕化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)[41]。

3.3 陽和散結(jié)湯

天津醫(yī)科大學(xué)的吳雄志教授創(chuàng)立的驗(yàn)方“陽和散結(jié)湯”是由陽和湯加減化裁而來。陽和散結(jié)湯由蜜麻黃、肉桂、姜炭、甘草、鹿角霜、淫羊藿、牛膝、瓜蔞、浙貝母、醋商陸、柏子仁、醋青皮、橘葉、川楝子、三七、蒲公英組成，主治乳腺癌、乳腺增生等各種乳腺占位，效果確切。陽和散結(jié)湯體現(xiàn)了吳雄志教授對(duì)乳腺癌病位（太陽、少陰）、病因（少陰虛寒，肝氣郁結(jié)，痰瘀互結(jié)）準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)[42]。

4.討論

陰陽失衡是所有疾病發(fā)生發(fā)展的根本原因，而陽虛陰盛在包括乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用。當(dāng)代對(duì)乳腺癌證型分析也發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者手術(shù)前后均以陽氣虛為主，且陽氣虛患者中Her-2陽性表達(dá)率較高，惡性程度高[43]。但乳腺癌并非單純虛證，而是因虛致實(shí)，因?qū)嵏?，虛?shí)夾雜的過程，本虛標(biāo)實(shí)。對(duì)中醫(yī)藥治療乳腺癌的臨床研究文獻(xiàn)分析也發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)前中醫(yī)辨證分型分布頻率較高的為肝郁型(100%)、痰瘀毒熱型(100%)和氣血兩虛型(56.92%)，而益氣健脾法、補(bǔ)血養(yǎng)陰法、清熱解毒法和理氣解郁法是常用的治法，四種治法共占所有治法的68.96%[44]?？梢?，肝郁及痰瘀毒熱在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也非常重要。

乳腺癌患者或多或少存在情緒異常，多表現(xiàn)為焦慮、抑郁狀態(tài)，符合中醫(yī)肝氣郁結(jié)的表現(xiàn)。肝郁患者可能存在植物神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為交感神經(jīng)偏亢，副交感神經(jīng)不活躍[45]。女性體內(nèi)激素水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[46,47]，而“肝氣郁結(jié)”可能通過影響雄激素、雌激素、泌乳素等激素代謝進(jìn)而影響乳腺癌的發(fā)生。首先，肝郁證女性患者血清中睪酮、雌激素和泌乳素的水平均明顯高于對(duì)照組[48]。其次，泌乳素水平升高被認(rèn)為是肝郁患者的特征性指標(biāo)，而疏肝解郁方藥可降低血中泌乳素水平[49]。此外，多種激素的滅活主要在肝臟進(jìn)行，肝郁證患者的肝臟滅活功能是否受損仍未可知。因此，疏肝解郁、調(diào)暢情志對(duì)乳腺癌的治療也非常重要?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸瓣枤庹撸珓t養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋?！?，機(jī)體陽氣充沛，溫養(yǎng)精神、筋肉，則精神爽慧、筋肉柔和[50]。相反，陽氣虛弱則可能精神失養(yǎng)，導(dǎo)致情志異常。因此，雖然疏肝解郁是乳腺癌最常用的治法，但是筆者認(rèn)為疏肝解郁方藥功效的發(fā)揮離不開溫陽散寒之基。溫陽散寒不僅能驅(qū)散寒凝，亦能調(diào)節(jié)情志，提高乳腺癌治療的效果。

痰瘀是腫瘤形成的關(guān)鍵，痰瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。朱丹溪說：“諸病多因痰而生，凡人身，上中下有塊者多是痰。”高秉鈞《瘍科心得集》也指出：“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成。”“病痰飲者，當(dāng)以溫陽和之”是張仲景提出的治療痰飲病的治療原則?！耙詼厮幒椭敝赋隽酥委熖碉嫊r(shí)溫藥不可或缺的地位。蓋飲為陰邪，得寒則聚，得溫則行。溫藥能發(fā)越陽氣，陽氣之溫煦、激發(fā)、推動(dòng)作用有助于血液及津液的運(yùn)行。因此，化痰散結(jié)、活血化瘀方藥功效的發(fā)揮依然離不開溫陽散寒之基。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)雌孕激素受體（ER/PR）、人表皮生長因子受體-2（HER2）、腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）的表達(dá)情況將乳腺癌分為4型：luminal A型、luminal B型、HER2過表達(dá)型和三陰性型。乳腺癌中醫(yī)辨證分型與分子分型確實(shí)存在相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)在Luminal A型患者中，肝郁氣滯型患者比例最高；在基底細(xì)胞樣型患者中，熱毒內(nèi)蘊(yùn)型患者比例最高；Her-2過表達(dá)型患者中，氣血兩虛型患者比例最高[51]。研究發(fā)現(xiàn)陽和湯對(duì)ER陰性的乳腺癌細(xì)胞的抑制效果強(qiáng)于ER陽性的乳腺癌細(xì)胞[20]，這一發(fā)現(xiàn)提示陽和湯甚至說溫陽散寒方藥可能對(duì)某一分子分型的乳腺癌患者更有效。但事實(shí)是否如此仍需大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)。

陽虛寒凝、肝郁氣滯均可導(dǎo)致機(jī)體氣機(jī)不暢，無法推動(dòng)水液、陰血正常運(yùn)行，導(dǎo)致痰凝、血瘀內(nèi)生，痰瘀日久可化熱成毒。因此，惡性腫瘤以陽虛寒凝為本，痰凝、瘀血、熱毒為陽虛寒凝產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。雖然我們強(qiáng)調(diào)陽虛陰盛在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，但“痰、瘀、火、毒”等內(nèi)生實(shí)邪及情志調(diào)暢亦非常重要。因此，乳腺癌的治療需在辨證論治的基礎(chǔ)上，以溫陽散寒為主，佐以化痰散瘀、清熱解毒、疏肝解郁之品，虛實(shí)兼顧，形氣神同調(diào)。

5.小結(jié)

本文淺述了溫陽散寒法治療乳腺癌的理論依據(jù)及現(xiàn)代基礎(chǔ)、臨床研究，為臨床應(yīng)用溫陽散寒法治療乳腺癌提供了依據(jù)。但溫陽散寒法治療乳腺癌仍缺乏深入、系統(tǒng)的研究，還有很多問題需要解答。溫陽散寒中藥及溫陽散寒處方的作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。只有真正回答了這些問題，才能更精準(zhǔn)使用溫陽散寒方藥，提高乳腺癌的治療效果。