吳富忠，李 敏，陳先禮，王宇明

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，約有20億人感染過HBV，其中慢性感染者為2.4億人[1]。HBV感染者在細(xì)胞毒性藥物和/或免疫抑制劑治療過程中或結(jié)束后，HBV可再次激活并大量復(fù)制，血清HBV DNA水平升高，部分HBsAg陰性者可逆轉(zhuǎn)為HBsAg陽性，有些患者不表現(xiàn)出明顯臨床癥狀，有些患者出現(xiàn)乙型肝炎急性發(fā)作，表現(xiàn)為肝酶急劇升高，黃疸進(jìn)行性加深，甚至發(fā)生肝衰竭，導(dǎo)致死亡[2]。

1 關(guān)于HBV再激活的定義及診斷

美國肝病聯(lián)合會(huì)2018年慢性乙型肝炎指南中關(guān)于HBV再激活的定義如下。

HBsAg陽性及抗-HBc陽性患者，符合以下一項(xiàng)即可認(rèn)為是HBV再激活。①對比基線HBV DNA水平≥2log（100倍）升高；②對于基線HBV DNA低至不可測者，HBV DNA水平升高≥3log（1000）IU/ml（基于HBV DNA水平可正常波動(dòng)）；③基線HBV DNA缺乏者，HBV DNA≥4log（10 000） IU/ml。

HBsAg陰性及抗-HBc陽性患者，符合以下條件可認(rèn)為是HBV再激活：HBV DNA可檢測出或者HBsAg逆向血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性）。

HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)作是指ALT升高≥3倍基線水平且絕對值＞100 U/L[3]。

我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[2]中，關(guān)于再激活定義為：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA 升高≥2log10IU/ml，或基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/ml，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA ≥20 000 IU/ml。往往再次出現(xiàn)ALT 升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化療時(shí)。

2 HBV再激活的發(fā)生率

20世紀(jì)80年代，Lok等[4]對中國香港100例接受化療的淋巴瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，27例HBsAg陽性患者約有48%出現(xiàn)HBV再激活，而22例HBV標(biāo)志物全陰性患者中無1例出現(xiàn)HBV再激活。其余51例患者為HBsAg陰性、抗-HBc陽性，顯示曾經(jīng)感染過HBV，亦有2例出現(xiàn)HBV再激活，表現(xiàn)為HBsAg逆向血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Yeo等[5]統(tǒng)計(jì)了未進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的592例HBsAg陽性腫瘤患者經(jīng)化療后HBV再激活發(fā)生率為30%；另外216例HBsAg陰性、抗-HBc陽性（曾經(jīng)感染HBV）的淋巴瘤或者白血病患者，經(jīng)過造血干細(xì)胞移植后，HBV再激活發(fā)生率為19%。

關(guān)于HBV再激活具體的發(fā)生率眾說不一。因?yàn)镠BV再激活定義或診斷標(biāo)準(zhǔn)隨著檢測手段的改進(jìn)而不同。另外預(yù)防性抗病毒治療已成為共識，進(jìn)行前瞻性的無預(yù)防性抗病毒治療下的HBV再激活發(fā)生率研究也不符合倫理。所以其實(shí)際的發(fā)生率數(shù)據(jù)很難統(tǒng)計(jì)。

3 HBV再激活的相關(guān)機(jī)制

HBV再激活可分為3個(gè)階段。第一階段：在免疫抑制劑或者細(xì)胞毒性藥物治療期間，患者HBV復(fù)制水平上升，可觀察到血清HBeAg、HBV DNA水平增加。第二階段：當(dāng)免疫抑制去除后，機(jī)體免疫功能恢復(fù)，清除病毒的同時(shí)，造成肝細(xì)胞變性、壞死、凋亡。臨床上可以表現(xiàn)為無癥狀，也可是不同程度的肝炎、肝衰竭，甚至死亡。第三階段：即恢復(fù)期，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，部分患者血清HBV DNA，甚至 HBsAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBs出現(xiàn)。部分患者雖然有明顯的HBV DNV復(fù)制增強(qiáng)，但無肝炎活動(dòng)[6]。還有部分患者免疫抑制因素去除后，出現(xiàn)致命的肝衰竭，沒有恢復(fù)期[5]。

HBV再激活肝損傷可發(fā)生在治療過程中或停止治療后[7]，約50%的HBV再激活肝損傷發(fā)生在停止治療10～90 d后，其余的50%發(fā)生在此之前。

3.1 病毒學(xué)因素 肝內(nèi)或者外周血單核細(xì)胞及肝外其他器官、組織存在HBV DNA和cccDNA，是HBV再激活的來源[8]。Hui等[9]提出，肝內(nèi)cccDNA具有HBV再激活的臨床重要性。Liaw等[10]指出，治療前高HBV DNA水平是影響HBV再激活的主要因素。

3.2 抗腫瘤細(xì)胞藥物及其他免疫抑制治療毒性因素

3.2.1 抗腫瘤細(xì)胞毒性藥物 皮質(zhì)類固醇和蒽環(huán)類藥物與病毒再激活最為相關(guān)。HBV基因組中存在糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，該反應(yīng)元件和糖皮質(zhì)激素相互結(jié)合后，可以有效地激活HBV，提高HBV基因的轉(zhuǎn)錄能力，使病毒抗原分泌障礙和/或病毒抗原進(jìn)行過度表達(dá)和/或高度復(fù)制，由此引起肝細(xì)胞病變[11]。并且有研究人員認(rèn)為肝外組織在皮質(zhì)類固醇作用下將釋放HBV，由于其釋放水平不高可引起二次激活而出現(xiàn)二次表達(dá)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，HepG2.2.15細(xì)胞在蒽環(huán)類藥物的刺激下，可以分泌HBV DNA，其過程與劑量有關(guān)[13]。

以抗B細(xì)胞和T細(xì)胞治療相關(guān)的生物制劑如利妥昔單抗為抗CD20分子的單克隆抗體。Esteve等[14]與Yamagata等[15]認(rèn)為，采用包含利妥昔康的化療方案的患者，HBV再激活的發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯高于接受其他化療方案者。其中5例治療前HBsAg陰性患者，出現(xiàn)了HBsAg的逆轉(zhuǎn)換。

阿侖珠單抗（抗CD52+淋巴樣細(xì)胞單克隆抗體）不論單用或聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物均可引起HBV再激活[16]。阿侖珠單抗可導(dǎo)致嚴(yán)重且長期的成熟B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞消失。并且外周血淋巴細(xì)胞減少，可持續(xù)1年[17]，免疫抑制可持續(xù)至停藥9個(gè)月后。

3.2.2 組織及器官移植后的抗排斥治療 器官或骨髓移植患者以及長期免疫抑制的骨髓移植患者出現(xiàn)肝衰竭，可能由于病毒過量復(fù)制，導(dǎo)致直接肝損傷所致[18]。因接受持續(xù)的免疫抑制治療，肝細(xì)胞損傷不可能由增強(qiáng)的免疫攻擊所致。在這種情況下，肝損傷與病毒復(fù)制相關(guān)[19]，HBcAg在肝內(nèi)積累[20]支持上述觀點(diǎn)。

HBsAg陽性的患者接受異體骨髓移植后，普遍存在HBV再激活[21]。另外HBsAg的逆向血清學(xué)轉(zhuǎn)換也較常見[22]。Kitano等[23]研究發(fā)現(xiàn)，1例抗-HBc及抗-HBs都呈陽性，HBsAg陰性的患者造血干細(xì)胞移植20個(gè)月后，出現(xiàn)肝衰竭，血清HBV DNA＞8.8×106拷貝/ml，同時(shí)伴有HBeAg和HBsAg陽性。

此外，德國及日本的研究分別報(bào)道了6例、14例患者在骨髓移植1～3年后有3例、7例出現(xiàn)血清HBsAg逆轉(zhuǎn)換且HBV DNA可再次檢出，繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)又有部分患者陸續(xù)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)換[24-25]。

在預(yù)防性抗病毒治療之前的腎移植病例中，HBV再激活的發(fā)生率是50%～94%[26]。纖維化淤膽性肝炎（ fibrosing cholestatic hepatitis, FCH），是一種獨(dú)特類型的肝炎，極其兇險(xiǎn)，患者常在數(shù)月內(nèi)死于肝衰竭。慢性HBV攜帶者腎移植、骨髓移植、心臟移植后可發(fā)生FCH[28]。推測此類患者的發(fā)病機(jī)制為：①病毒超高度復(fù)制，與肝細(xì)胞競爭核苷酸而直接引起致細(xì)胞病變效應(yīng)。②病毒的前C區(qū)或PreS區(qū)變異，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)病毒沉積[27]。從FCH患者分離出的變異HBV可導(dǎo)致培養(yǎng)肝細(xì)胞表面過度表達(dá)病毒抗原[29]。③因肝細(xì)胞內(nèi)病毒“過載”，直接導(dǎo)致普遍而急劇的肝細(xì)胞功能減退。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)肝細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制的HBsAg顆粒，由于高爾基體分泌HBsAg至肝細(xì)胞外功能缺陷，致使在肝細(xì)胞內(nèi)大量滯留，認(rèn)為可能與肝衰竭發(fā)生機(jī)制有關(guān)[30]。

3.2.3 非腫瘤性疾病免疫抑制治療 非腫瘤性疾病如自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等，亦須要免疫抑制治療。已有研究顯示，單用低劑量的皮質(zhì)類固醇或硫唑嘌呤、甲氨蝶呤治療也可導(dǎo)致HBV再激活[31]。單用皮質(zhì)類固醇出現(xiàn)HBV再激活的病例報(bào)道較少，更多的還是報(bào)道應(yīng)用英夫利昔單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重的HBV再激活，部分患者甚至出現(xiàn)死亡[32-33]。進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療的腎病綜合征患者亦被發(fā)現(xiàn)有HBV再激活現(xiàn)象[34]。

4 接受免疫抑制劑和細(xì)胞毒性藥物治療患者的管理

美國胃腸病學(xué)會(huì)2014年關(guān)于《免疫抑制藥物治療期間預(yù)防及治療HBV再激活指南》[35]中，將HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)度分為高、中、低三組。

高度風(fēng)險(xiǎn)組定義為HBV再激活發(fā)病率＞10%，分為以下三種情況：①HBsAg陽性/抗-HBc陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用B細(xì)胞刪除因子（如利妥昔單抗等）；②HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者使用蒽環(huán)類化療藥物（如多柔比星、表柔比星等）；③HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者使用中等劑量糖皮質(zhì)激素類藥物（相當(dāng)于每日10～20 mg強(qiáng)的松）或高劑量（＞相當(dāng)于每日20 mg強(qiáng)的松），療程≥4周。

中度風(fēng)險(xiǎn)組定義為HBV再激活發(fā)病率為1%～10%，分為以下6種情況：①HBsAg陽性/抗-HBc陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用腫瘤壞死因子抑制劑（如英夫利昔等）；② HBsAg陽 性 /抗 -HBc陽 性 或 HBsAg陰 性 /抗-HBc陽性患者使用其他細(xì)胞因子或整合素抑制劑（如阿巴西普）；③HBsAg陽性/抗-HBc陽性或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用酪氨酸激酶抑制劑（如伊馬替尼）；④HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者使用低劑量糖皮質(zhì)激素類藥物（＜相當(dāng)于每日10 mg強(qiáng)的松），療程≥4周；⑤HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用中等劑量糖皮質(zhì)激素類藥物（相當(dāng)于每日10～20 mg強(qiáng)的松）或高劑量（＞相當(dāng)于每日20 mg強(qiáng)的松），療程≥4周；⑥HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者使用蒽環(huán)類化療藥物（如多柔比星、表柔比星等）。

低度風(fēng)險(xiǎn)組定義為HBV再激活發(fā)病率＜1%（略）。

對于所有接受細(xì)胞毒性藥物或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc，并評估接受免疫抑制劑治療的風(fēng)險(xiǎn)程度。慢性HBV感染者在開始接受免疫抑制劑及化療藥物治療前1周開始進(jìn)行抗病毒治療，建議選用強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋、替諾福韋酯或替諾福韋艾拉酚胺治療。對HBsAg陰性且抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體（如利妥昔單抗）或進(jìn)行干細(xì)胞移植者，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)應(yīng)用核苷類藥物治療至少6個(gè)月；若應(yīng)用B細(xì)胞耗竭單克隆抗體者，停止化療后繼續(xù)應(yīng)用核苷類藥物治療至少12個(gè)月。核苷類藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測12個(gè)月。符合抗病毒治療的患者如果未接受預(yù)防性抗病毒治療，應(yīng)每隔1～3個(gè)月檢測1次HBV DNA水平[2-3]。

5 亟待解決的課題

5.1 免疫檢查點(diǎn)治療后的預(yù)防性抗病毒治療 免疫檢查點(diǎn)治療如PD-1/PDL1及抗-CTLA4在不同種類腫瘤患者中得到越來越多的應(yīng)用，是否會(huì)增加HBV再激活的發(fā)生率，值得關(guān)注。根據(jù)該療法激活免疫應(yīng)答的機(jī)理，似乎不可能發(fā)生HBV再激活，實(shí)際上到目前為止也未見其導(dǎo)致HBV再激活的報(bào)道。但是，激活免疫應(yīng)答可能導(dǎo)致乙型肝炎急性發(fā)作，所以推薦慢性HBV感染須要應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者也進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[36]。

5.2 HBV/HCV合并感染治療后再激活 HBV/HCV共感染者體內(nèi)2種病毒存在相互作用，臨床上多表現(xiàn)為以1種病毒感染為優(yōu)勢，其中以HCV感染為優(yōu)勢相對多見，HCV對HBV的復(fù)制和HBsAg表達(dá)有抑制作用[37]，故經(jīng)過直接抗病毒藥物抗HCV治療后，可出現(xiàn)HBV再激活。Pol等[38]發(fā)現(xiàn)了3例感染HCV的腎移植患者在應(yīng)用直接抗病毒藥物持續(xù)治療后，出現(xiàn)HBV再激活，這些病例在抗HCV治療前HBsAg均為陰性。Liu等[39]報(bào)告中國臺灣地區(qū)111例HBsAg均為陽性的HCV/HBV共感染患者，在經(jīng)過直接抗病毒藥物治療后，70例 （63%） 出現(xiàn)HBV再激活，5例ALT升高，2例給予恩替卡韋抗病毒治療。亦有經(jīng)過直接抗病毒藥物治療后HBV再激活伴有肝炎發(fā)作，并導(dǎo)致死亡的個(gè)案報(bào)道[40]。2016年美國FDA也收集到24例經(jīng)直接抗病毒藥物治療HCV感染導(dǎo)致HBV再激活的報(bào)告，其中2例患者死亡，1例需要肝移植。這些病例基線時(shí)的HBV的血清學(xué)狀態(tài)包括HBsAg陽性、HBV隱匿性感染及HBV既往感染[41]。

HCV/HBV共感染在臨床上并不罕見，較單獨(dú)HBV或HCV感染更易進(jìn)展為肝硬化及肝癌，須要積極治療。2018年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布的《丙型肝炎治療建議》[42]指出，HBsAg陽性患者應(yīng)接受核苷類藥物預(yù)防性抗HBV治療至抗HCV治療結(jié)束后12周，抗HBV結(jié)束后須每個(gè)月監(jiān)測HBV。對于HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，須每個(gè)月監(jiān)測血清ALT水平，如果在抗HCV治療期間或之后ALT異?；蜉^前升高，則須進(jìn)一步完善HBsAg和HBV DNA檢測，若HBsAg和/或HBV DNA陽性，則須開始應(yīng)用核苷類藥物抗HBV治療。

6 總 結(jié)

我國是HBV感染的高流行區(qū)，須加強(qiáng)非肝病專科醫(yī)師對HBV再激活的認(rèn)識。

長期免疫抑制治療患者的HBV檢測常常被忽略。僅僅有20%～40%的腫瘤科醫(yī)師、40%的皮膚科醫(yī)師、70%的類風(fēng)濕醫(yī)師會(huì)檢測HBV血清標(biāo)志物。隨著強(qiáng)力免疫抑制劑的普遍使用，如治療炎癥性腸病的標(biāo)志性藥物英夫利昔單抗及其他的幾種生物制劑，HBV再激活成為胃腸病學(xué)醫(yī)師及其他相關(guān)醫(yī)師值得進(jìn)一步研究的臨床問題[43]。