華青措，李文倩

(青海省人民醫(yī)院血液風(fēng)濕科，西寧 810000)

多發(fā)性骨髓瘤是一種非常常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著靶向藥物等新藥的臨床應(yīng)用，該疾病的預(yù)后得到了明顯的改善，但在此過程中也發(fā)現(xiàn)有部分患者發(fā)生了輕鏈逃逸。目前認(rèn)為此類患者的預(yù)后更差，且療效甚微。那么對于此類患者，如何通過現(xiàn)有的治療方法盡可能改善其病情，筆者對1例發(fā)生輕鏈逃逸的多發(fā)性骨髓瘤患者維持治療及效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男，60歲，于2012年3月因“反復(fù)腰背疼痛伴乏力2個(gè)月”就診，查體：輕度貧血貌，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無壓痛，心、肺未及明顯陽性體征，肝、脾肋下未觸及，第2腰椎、第1骶椎椎體壓痛陽性，叩痛陽性，肋脊點(diǎn)及肋腰點(diǎn)無壓痛，腎區(qū)無叩痛，雙下肢輕度水腫。血常規(guī)示：白細(xì)胞2.64×109/L、中性粒細(xì)胞1.93×109/L、血紅蛋白75 g/L、血小板89×109/L；生化示：總蛋白64.3 g/L、清蛋白38.6 g/L、球蛋白25.71 g/L、尿素氮12.34 mmol/L、肌酐323.8 mmol/L、β2微球蛋白15.19 mg/L、血鈣2.5 mmol/L；血清免疫球蛋白定量示：IgA 5.56 g/L、IgG 2.95 g/L、IgM 0.16 g/L；血清游離輕鏈?zhǔn)荆害舒?.84 g/L、λ鏈33.7 g/L；尿游離輕鏈?zhǔn)荆害舒?.05 g/L、λ鏈4.65 g/L；尿本周蛋白陽性；24 h尿蛋白定量3.91 g；血清免疫固定電泳示：IgA-λ型M蛋白血癥。骨髓象分析示：骨髓幼稚漿細(xì)胞16%，成熟漿細(xì)胞21%。骨髓染色體核型分析未見異常。全身骨掃描示：右側(cè)肩胛骨、右側(cè)肱骨頭、左側(cè)第10肋、第9胸椎椎體、第10胸椎椎體、第4腰椎椎體骨質(zhì)破壞。根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)及Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)、ISS國際分期標(biāo)準(zhǔn)[1]明確診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgA-λ型(Durie-Salmon/ISS Ⅲ期B組)。于2012年3～4月行2周期PTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)方案治療后患者腰背疼痛及乏力不適癥狀較前明顯改善，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)根據(jù)MM療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提示達(dá)到部分緩解(PR)[1]。此后行2個(gè)周期PTD方案、4個(gè)周期MPT(馬法蘭、地塞米松、沙利度胺)方案治療后于2012年11月評價(jià)病情仍為PR。此后未再行隨診及復(fù)查，至2013年11月再次出現(xiàn)腰背疼痛明顯來院就診，血常規(guī)示：血紅蛋白133 g/L；生化示：尿素氮11.81 mmol/L、肌酐171.9 mmol/L、β2微球蛋白5.92 mg/L；IgA定量0.674 g/L；血λ鏈5.53 g/L、尿λ鏈20.6 g/L；尿本周蛋白陰性，24 h尿蛋白定量8.7 g；骨髓象分析示：漿細(xì)胞比例19.5%。提示病情進(jìn)展(PD)并輕鏈逃逸(light chain escape,LCE)，給予2個(gè)周期PTD方案治療評價(jià)病情再次PR。繼續(xù)規(guī)律行2個(gè)周期PTD方案治療后11個(gè)月患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)未再來院復(fù)查及隨診，至2015年1月仍為PR，并于1、3、5、7、9月行5個(gè)周期PTD方案治療。此后11個(gè)月未再來院隨診及復(fù)查，至2016年8月再次因乏力及腰背疼痛來院就診，骨髓象分析示：漿細(xì)胞19%，提示再次PD。于2016年8、10月、2017年1、3月行4個(gè)周期PTD方案，評價(jià)病情穩(wěn)定(SD)，此后10個(gè)月未來院復(fù)查及隨診，至2018年1月第3次反復(fù)出現(xiàn)腰背疼痛來院就診，行血常規(guī)示：血紅蛋白100 g/L；生化示：尿素氮10.75 mmol/L、肌酐123 mmol/L、β2微球蛋白15.09 mg/L；IgA定量0.18 g/L；血λ鏈2.04 g/L、尿λ鏈0.56 g/L；尿本周蛋白陰性，24 h尿蛋白定量7.932 g；骨髓象分析示：漿細(xì)胞比例70%。提示病情第3次PD，給予3周期PTD方案治療后仍SD。故于5月、6月行來那度胺口服，復(fù)查免疫球蛋白示：IgA<0.26 g/L、血λ鏈0.76 g/L；血清β2微球蛋白定量6.96 mg/L；24 h尿蛋白定量0.495 g。其余相關(guān)復(fù)查指標(biāo)患者尚未來院完善。

2 討 論

在多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者，血清單克隆免疫球蛋白與游離輕鏈(serum free light chain，sFLC)水平通常是一致的，而部分患者在病情復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)血清單克隆免疫球蛋白水平顯著下降，血清游離輕鏈或本周蛋白水平卻明顯上升，稱為LCE[2]。LCE發(fā)現(xiàn)于起初存在單克隆免疫球蛋白，但隨著尿單克隆游離輕鏈水平的升高出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的患者，而復(fù)發(fā)時(shí)單克隆免疫球蛋白的水平卻是穩(wěn)定或下降的[3]。該患者初診時(shí)為IgA-λ型，在2013年病情PD時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)棣诵蚆蛋白血癥，IgA水平由初診時(shí)的5.56 g/L下降至0.674 g/L，血清游離輕鏈5.53 g/L、尿游離輕鏈明顯升高至20.6 g/L、尿本周蛋白陰性，提示發(fā)生了LCE。

研究證實(shí)MM的腫瘤細(xì)胞由異質(zhì)性的混合克隆體組成[4-5]，在病程中，這些亞克隆相互競爭，且每個(gè)亞克隆對治療可能會(huì)產(chǎn)生不同的應(yīng)答，在藥物選擇壓力的作用下，形成一個(gè)耐藥優(yōu)勢亞克隆并顯著擴(kuò)增，導(dǎo)致MM的進(jìn)展和復(fù)發(fā)[6-8]，這種克隆異質(zhì)性在MM初診時(shí)就已經(jīng)存在[9]。大量研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生LCE的MM患者曾長期采用過沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等新藥治療，目前認(rèn)為，LCE是上述新藥導(dǎo)致的MM的自然病程和經(jīng)典復(fù)發(fā)的方式改變所致[10-11]。該患者在發(fā)生LCE前也曾使用2個(gè)周期PTD方案，達(dá)到PR后繼續(xù)行1個(gè)周期PTD方案，4個(gè)周期MPT方案治療，病情一直PR，此后1年未隨診，未應(yīng)用任何上述藥物維持，提示LCE的發(fā)生可能并不需要藥物的持續(xù)作用壓力，只需在應(yīng)用后觸發(fā)LCE發(fā)生機(jī)制即可，而這種觸發(fā)能力又與M蛋白對藥物壓力選擇的敏感性有關(guān)，另外可能還有其他原因決定LCE發(fā)生，這可能指引研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在MM復(fù)發(fā)及進(jìn)展中的某些重要機(jī)制，對這方面機(jī)制的干預(yù)與LCE靶向治療聯(lián)合應(yīng)用可能在更大程度上控制MM復(fù)發(fā)及進(jìn)展，改善MM患者發(fā)生LCE后的病情轉(zhuǎn)歸。

目前研究認(rèn)為，LCE是長期新藥壓力性選擇的耐藥優(yōu)勢亞克隆顯著擴(kuò)增所致，所以逃逸的輕鏈具有更強(qiáng)的侵襲性和耐藥性，其細(xì)胞分化程度低、惡性程度高，因此發(fā)生LCE的患者預(yù)后更差，療效甚微，病情快速進(jìn)展，生存期明顯縮短。而該患者在2013年11月發(fā)生LCE后給予1個(gè)周期PTD方案治療并再次PR，提示治療有效，隨即行2個(gè)周期PTD方案治療，此后經(jīng)11個(gè)月至2015年1月未行藥物維持治療，但病情仍處于PR，這說明在發(fā)生LCE后經(jīng)積極治療仍有望再次PR，同時(shí)也提示有一部分LCE可能并非耐藥優(yōu)勢亞克隆擴(kuò)增所致，同前方案治療可能仍然有效，另外也更加說明除藥物壓力選擇外還有其他因素決定LCE的發(fā)生。

在MM的治療過程中，明確診斷后的首要目標(biāo)就是盡快使病情達(dá)到緩解，并且目前上述新藥的應(yīng)用也非常廣泛，而有研究發(fā)現(xiàn)同時(shí)表達(dá)單克隆免疫球蛋白和游離輕鏈兩種亞克隆的MM占18%，其中LCE發(fā)生率只有2.46%[12]。這提示新型藥物的應(yīng)用并不一定引發(fā)LCE，對于高危MM患者或發(fā)生了LCE的患者來說，上述新藥的應(yīng)用仍然有非常重要的積極的臨床意義。

不僅如此，患者在PD并LCE后行PTD方案治療病情仍達(dá)PR，第2次、第3次PD后給予PTD方案治療后病情SD，此時(shí)距LCE發(fā)生已達(dá)4年4個(gè)月，目前患者服用來那度胺維持治療已2個(gè)月，評價(jià)病情較第3次PD時(shí)明顯改善?；颊呒韧丛褂脕砟嵌劝?，且來那度胺與沙利度胺的機(jī)制不完全一樣，耐藥性不完全交叉，故提示當(dāng)發(fā)生LCE，行同前方案療效欠佳時(shí)選擇既往未曾使用過的藥物治療有望再次PR，但在這個(gè)過程中需要更加重視新的優(yōu)勢亞克隆的出現(xiàn)，這時(shí)將為后續(xù)治療制造更大的困難。

上述病情的治療、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程提示，在MM初診時(shí)即應(yīng)獲得全面的基線病情評估資料，在治療過程中，觀察血清免疫球蛋白定量、骨髓漿細(xì)胞水平、尿蛋白定量、尿本周蛋白時(shí)，同步密切監(jiān)測sFLC水平及血清免疫固定電泳變化對早期發(fā)現(xiàn)LCE非常重要。而對于LCE發(fā)生后的治療選擇尚有待探索，但是該病例提示，再次使用LCE前的方案或使用既往未曾使用過的藥物仍有望再度PR，而在LCE發(fā)生后的維持治療中，新藥的應(yīng)用仍然有其積極意義。