唐 逸，張健煜，史 穎，劉雨朦，金 晶，黃 芳，孫永安，李嬌嬌，龐靈恩，何明利

(徐州醫(yī)科大學附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港222002)

橋本氏腦病(HE)是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常因早期臨床癥狀酷似卒中、腦炎或精神疾病而常被誤診。該病往往合并免疫性甲狀腺炎，最早作為甲狀腺相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)病變報道，直至1991年SHAW等提出了HE這一概念。HE是一種復(fù)發(fā)進展性的多型性疾病，以出現(xiàn)癲癇、運動障礙、亞急性認知功能障礙、精神癥狀及類固醇治療有效為特征。目前尚缺乏國際廣泛認可的HE診斷標準，這使臨床醫(yī)生必須依賴相關(guān)文獻完成診斷。本科收治1例以頭痛發(fā)熱起病繼之出現(xiàn)癇性發(fā)作，其臨床表現(xiàn)酷似病毒性腦炎的HE患者，罕見特殊，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者女，28歲，因“發(fā)熱10 d，意識不清伴肢體抽搐3 d”于2018年2月20日入院。入院10 d前患者無原因地出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，社區(qū)醫(yī)院對癥治療后癥狀緩解。發(fā)病7 d后3 h內(nèi)全身痙攣性癲癇發(fā)作5次，每次抽搐持續(xù)3～4 min，發(fā)作期間意識清楚。癲癇發(fā)作后的腦電圖為低幅快活動表現(xiàn)，未見癇性發(fā)電波；頭顱CT、MRI未見異常。給予苯巴比妥、地西泮、更昔洛韋治療至轉(zhuǎn)入本院。否認既往頭外傷與手術(shù)史。入院查體：患者意識模糊，反應(yīng)遲鈍，定向力、記憶力、計算力均減退，時有行為異常，輕度頸抵抗，克氏癥陰性，雙側(cè)巴賓斯基征(-)，余神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。

外周血中性粒細胞比率79.6%，淋巴細胞比率16.2%，磷酸肌酸激酶(CPK) 3 546 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)30.8 U/L。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3) 0.77 pmol/L，血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3) 3.7 pmol/L，甲狀腺素(T4)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)未見異常。腦脊液壓力正常，細胞數(shù)740個/mm3，有核細胞數(shù)8個/mm3，葡萄糖4.33 mmol/L，蛋白27.6 mg/dL，抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG、抗谷氨酸受體(AMPA1型)抗體IgG、抗谷氨酸受體(AMPA2型)抗體IgG、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體IgG、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2(CASPR2)抗體IgG、抗GABA B受體抗體IgG均為陰性，氯化物、IGG、ADA、細菌培養(yǎng)未見異常；抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)64.10 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)95.90 IU/mL、促甲狀腺激素受體抗體(TR-Ab，-)。 血凝、紅細胞沉降率、電解質(zhì)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能、腫瘤標志物、肌鈣蛋白、糖化血紅蛋白、自身免疫抗體譜、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、TORCH均在正常值范圍。動態(tài)腦電圖提示基本節(jié)律慢化，散在5～7 Hz θ波伴稍多8～9 Hz α波活動，清醒時見較多4～6 Hz θ波活動，未見尖、棘慢波發(fā)放。甲狀腺超聲未見異常。

入院初步診斷為“病毒性腦炎”，予甲潑尼龍、更昔洛韋靜脈滴注，聯(lián)合抗癲癇治療。入院第3天病情加重，呈木僵狀態(tài)，自主睜眼，不語，聲光刺激無反應(yīng)，雙側(cè)角膜反射、頭眼反射存在，右側(cè)手指、腳趾出現(xiàn)肌陣攣，肌張力增高。結(jié)合腦脊液檢查結(jié)果及TPO-Ab、TG-Ab陽性，修正其診斷為HE。給予大劑量(500 mg/d)甲潑尼龍沖擊1周后神志轉(zhuǎn)清，后予甲潑尼龍逐漸減量至小劑量維持，1個月后患者癥狀部分緩解，認知較前改善，無精神癥狀及抽搐，復(fù)查TPO-Ab、TG-Ab滴度較前下降。

2 討 論

2.1HE的診斷與鑒別診斷 HE的診斷尚無公認標準，臨床上多采用1999年P(guān)ESCHEN-ROSIN等[1]提出的診斷標準：(1)不明原因的復(fù)發(fā)性肌陣攣、癲癇大發(fā)作、局限性神經(jīng)功能缺失或精神疾??；(2)至少符合以下4項中的3項，EEG異常、AMAs升高、腦脊液蛋白升高和(或)出現(xiàn)寡克隆帶、頭顱MRI未見明顯異常。而2003年CHONG等[2]在其研究中使用的診斷標準為：抗甲狀腺抗體血清濃度升高，且沒有任何感染或其他原因證據(jù)存在的腦病。2006年CASTILLO等[3]提出類似而更為具體診斷標準：(1)表現(xiàn)為認知損害及以下一項或多項的腦病，神經(jīng)精神病學特征(如幻覺、妄想、偏執(zhí))、肌陣攣、癲癇大發(fā)作或局灶性發(fā)作和局部神經(jīng)功能缺損;(2)血清甲狀腺抗體的存在(TPO或微粒體)；(3)甲狀腺功能正常(血清超敏促甲狀腺激素0.3～5.0 mIU/L)或輕度甲狀腺功能低下(血清超敏促甲狀腺激素5.1～20.0 mIU/L)無法解釋的腦病；(4) 血液、尿液或腦脊液檢查可排除傳染、中毒、代謝異?；蚰[瘤原因；(5)血清學檢驗無神經(jīng)元電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道或其他副腫瘤性自體抗體指向其他診斷;(6)神經(jīng)影像學檢查沒有發(fā)現(xiàn)血管性、腫瘤或其他結(jié)構(gòu)損害可以解釋的腦病(7)激素治療有效。2007年MOCELLIN等[4]提出的也是類似的排他性診斷標準。自HE被發(fā)現(xiàn)以來，各項研究中的診斷標準均包含排他性診斷，基于病理生理機制的標準可能更準確。但由于其發(fā)病機制尚未闡明，且鑒別診斷范圍廣，目前排除其他可能的腦病病因仍是HE診斷的基礎(chǔ)。隨著越來越多的病例被報道，人們對該病的認識不斷深入，CASTILLO等[3]提出的診斷標準中有兩點被修正：(1)HE并不一定伴隨甲狀腺功能異常，雖然甲亢患者的相關(guān)報道很罕見[5-6]，但患者可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能正常或處在甲狀腺功能減退病程中[2,7]；(2)對類固醇治療缺乏反應(yīng)這一項不能排除HE可能[2,8]。此外，任何疑似HE患者都應(yīng)完善抗甲狀腺抗體相關(guān)檢查，陽性結(jié)果可進一步支持該診斷。

HE常因神經(jīng)精神癥狀而引起注意，伴隨抗甲狀腺抗體滴度升高，尤其是TPO-Ab[4,9]。抗甲狀腺抗體在HE病程中的作用尚未確定，因HE與甲狀腺異常并不具有絕對相關(guān)性，且抗甲狀腺抗體可出現(xiàn)在健康群體及多種自身免疫性疾病患者中，目前傾向于認為抗甲狀腺抗體是HE自身免疫過程中的一種附帶現(xiàn)象[10-12]。HE患者腦電圖特異性不高，但往往呈彌漫性慢波，也可出現(xiàn)額顳葉的彌漫性或局灶性改變、癲癇樣異常改變，多見θ、δ波，或呈現(xiàn)三相波、周期性放電、光源發(fā)作性。影像學檢查多無異常，可見頭部血流灌注下降，也有報道白質(zhì)存在多灶強化[9,13-14]。

本例患者發(fā)熱后出現(xiàn)頭痛、抽搐，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼發(fā)癲癇的典型臨床表現(xiàn)，但患者腦脊液清亮，有核細胞數(shù)、糖、氯化物、細菌培養(yǎng)均無異常，且無腦脊液ADA升高，可排除腦脊髓膜炎。患者入院第3天病情進行性加重呈木僵狀態(tài)，無腦脊液蛋白與免疫球蛋白升高，與病毒性腦炎不符。且患者在入院前經(jīng)抗病毒治療效果差，TORCH陰性可排除病毒性腦炎可能。本例體溫升高可能與自身免疫機制介導產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物激活產(chǎn)生致熱源細胞有關(guān)[15]。該患者影像學檢查未見異常，同時實驗室檢查結(jié)果無證據(jù)表明患者存在感染、中毒、代謝、腫瘤等異常，排他性診斷明確，且其抗甲狀腺抗體明顯升高，也完全符合PESCHEN-ROSIN等[1]提出的診斷標準。

2.2HE的臨床分型、治療與預(yù)后 KOTHBAUER-MARGREITER等[16]根據(jù)臨床表現(xiàn)將HE分為兩型，兩型癥狀存在部分重疊。Ⅰ型為血管炎型：表現(xiàn)為伴或不伴意識障礙的非持續(xù)性局灶神經(jīng)功能缺損的中風發(fā)作，可合并癲癇發(fā)作或不定期復(fù)發(fā)，預(yù)后較好。Ⅱ型為擴散進展型：起病隱匿，神經(jīng)損害進行性惡化、癡呆、精神異常(幻覺、冷漠、社會孤立)、嗜睡或昏迷，常出現(xiàn)局灶性或全面癲癇發(fā)作，可能出現(xiàn)肌陣攣、震顫、共濟失調(diào)，神經(jīng)影像學無異常改變，病程可呈現(xiàn)波動性，預(yù)后較差。本例患者起病隱匿，進行性惡化，有癇性發(fā)作，呈現(xiàn)木僵狀態(tài)，病程中無明顯的局灶性神經(jīng)功能損害，故分型診斷為Ⅱ型。值得慶幸的是，相較于診斷，治療方法是明確的，大多數(shù)研究表明激素治療非常有效，早期應(yīng)用激素治療有助于改善預(yù)后。常見的激素治療包括連續(xù)5 d靜脈應(yīng)用甲基強的松龍(500～1 000 mg/d)、口服強的松(1～2 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量，二者可單一或聯(lián)合(靜脈用藥后改口服)用藥。有研究表明，HE患者的抗甲狀腺素抗體滴度在激素減量、停藥后升高，對于再發(fā)HE患者，增加類固醇藥物用量是必要的[2,17-18]。值得注意的是，在缺乏臨床隨機試驗的情況下，HE的激素療程主要依據(jù)臨床經(jīng)驗，通常持續(xù)1～2年，在治療過程中患者有可能出現(xiàn)耐藥狀態(tài)。如果潑尼松單藥治療失敗或者需要減少激素用量時，可與甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用[18-20]。復(fù)發(fā)或?qū)に刂委煵幻舾械幕颊咭部刹捎枚€治療，如靜脈應(yīng)用免疫球蛋白、血漿置換[21-22]。免疫球蛋白常以2 g·kg-1·d-1連用5 d，可采用單一療程或多療程治療[21-22]。本例患者大劑量激素沖擊治療后明顯緩解，與相關(guān)文獻一致[23]。除了上述主要治療手段外，對于合并橋本氏甲狀腺炎患者也可合用左旋甲狀腺素等治療，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者也應(yīng)聯(lián)用抗癲癇藥物。血漿置換可減少抗甲狀腺抗體，但也有抗體滴度明顯下降，病情未見好轉(zhuǎn)的案例，這或許說明抗甲狀腺抗體水平與疾病無相關(guān)性，抗甲狀腺抗體即使作為替代性標志物，也無法指導用藥。有學者發(fā)現(xiàn)血清、腦脊液中的IgG與癥狀改善相關(guān)，或許可以作為疾病活動性標志物，指導激素用量及用藥時間[24-26]。

2.3HE的發(fā)病機制 HE的病理生理機制目前仍不明確，存在如下假說：(1)血管炎假說，即自身免疫機制介導的血管炎引起微血管破壞導致腦水腫或者腦血流低灌注[2,27]；(2)體液免疫學說，某些未知抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和甲狀腺組織的共性抗原引發(fā)自身免疫反應(yīng)而致病[28]；(3)腦血流低灌注學說，自身抗體或免疫復(fù)合物沉積導致的微血管損傷，進而引起腦血流低灌注[29]。血管炎假說得到了一些病理支持，但HE病例罕見，且極易誤診，這些依據(jù)可復(fù)制性很低。HE相關(guān)研究中致病原因、病程中的病理生理過程亟待探討。目前，突出難點之一是抗甲狀腺抗體在致病過程中扮演的角色。一些學者認為，抗體水平與病程有相關(guān)性，抗體水平會隨癥狀的改善而降低，并在復(fù)發(fā)時增加。血清抗體趨于正常是預(yù)后良好的指標，停止激素治療后治愈率較高。治療后抗體水平波動或維持在較高水平的患者，其復(fù)發(fā)風險可能更高。早期學者甚至考慮抗甲狀腺抗體具有致病性[18,24,30]。也有一些學者認為，抗甲狀腺抗體與HE之間有相關(guān)性，但并沒有明確是否為因果關(guān)系或線性關(guān)系，也沒有證據(jù)表明抗體滴度與臨床嚴重程度的關(guān)系[31-33]?？辜谞钕倏贵w在許多疾病中都可能升高，甚至健康人群也可出現(xiàn)升高[34]，這提示HE可能只是多系統(tǒng)自身免疫疾病的一部分，而不是一種單一的疾病[35]。本例患者的自身免疫性相關(guān)檢查均為陰性，并未發(fā)現(xiàn)癥狀由某一全身性免疫疾病引發(fā)的證據(jù)。HE病理生理機制的揭露或許可以為更明確的診斷標準、更規(guī)范的治療方案提供新思路。