胡 珊 綜述，熊光武 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)中心 401120)

妊娠膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是在妊娠中晚期發(fā)生的膽汁酸鹽代謝障礙性疾病，臨床特征是母親沒有任何皮炎表現(xiàn)而出現(xiàn)皮膚瘙癢，實(shí)驗(yàn)室檢查見肝功能損害，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和膽汁酸明顯升高[1-2]。其發(fā)病主要是由于患者膽汁排泄減少，引起母體和胚胎膽汁酸水平升高，尤以膽酸和鵝脫氧膽酸明顯，從而誘導(dǎo)母體免疫反應(yīng)出現(xiàn)Th1偏移。本病的病因與發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，遺傳背景、妊娠期激素水平和免疫系統(tǒng)的變化可能是ICP發(fā)病的重要機(jī)制，與代謝紊亂綜合征存在著密切的關(guān)系。本文回顧了近期關(guān)于其發(fā)病機(jī)制文獻(xiàn)，重點(diǎn)討論了免疫系統(tǒng)的變化與作用，分析其與代謝綜合征的關(guān)系。

1 流行病學(xué)

ICP發(fā)病率因民族和地區(qū)不同而存在著較大的差異(0.1%～25%，平均0.7%)。在南美人群中較為常見，其中南美洲印第安人婦女中的患病率可達(dá)25%，發(fā)病率最高的是智利阿勞干(Araucanian)印第安人(27.6%)，其次是玻利維亞人(13.8%)、智利艾馬拉(Aimara)印第安人(11.8%)，中國(guó)居第四位(5.2%)，北歐地區(qū)發(fā)病率較低(1%～1.5%)[3]，說明種族差異與此疾病的易感性有明顯關(guān)聯(lián)。

2 病 因

迄今為止，ICP的病因仍不明確。研究表明，有些因素增加了ICP的患病風(fēng)險(xiǎn)。(1)激素類藥物：研究表明，口服大劑量避孕藥和黃體酮可以觸發(fā)ICP[4]。(2)環(huán)境氣候因素：冬季天氣寒冷時(shí)ICP的發(fā)生率增加，而夏季天氣炎熱時(shí)發(fā)病率較低。(3)多胎產(chǎn)：多胎妊娠ICP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高，其中雙胎妊娠14%，三胎妊娠43%。其原因可能與多胎妊娠時(shí)雌激素水平更高有關(guān)。(4)營(yíng)養(yǎng)因素：維生素和微量元素可能也參與了ICP的發(fā)生。如維生素D水平低下增加ICP風(fēng)險(xiǎn)[5]，血漿銅水平也與疾病的生化嚴(yán)重程度相關(guān)。硒缺乏也會(huì)增加ICP的發(fā)生，這可能是因?yàn)槲歉闻K氧化代謝酶的輔因子，但具體原因仍有待研究[3]。(5)遺傳性運(yùn)載蛋白缺乏：和少部分病例的發(fā)病相關(guān)。(6)感染：丙型肝炎病毒(HCV)陽性的孕婦ICP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，有研究發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽性婦女ICP發(fā)生率明顯高于陰性婦女(15.9%vs. 0.8%)。HCV感染與早期出現(xiàn)的ICP癥狀也相關(guān)[3,6]。(7)體液因素：多產(chǎn)婦ICP的復(fù)發(fā)率接近70%，提示體液因素在ICP發(fā)生中的作用[3]。(8)妊娠年齡：年齡較大(超過35歲)妊娠婦女發(fā)生ICP的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

3 ICP對(duì)母體和胎兒的影響

ICP對(duì)母體和胎兒的健康都有不良影響[7-10]。當(dāng)血清膽汁酸濃度高于40 μmol/L時(shí)就會(huì)出現(xiàn)胎兒的并發(fā)癥，每增加1 μmol/L并發(fā)癥的發(fā)生率增高1%～2%[11]。并發(fā)癥包括低新生兒體質(zhì)量、胎糞污染羊水、早產(chǎn)，嚴(yán)重者可引起胚胎死亡[1]。膽汁酸還可以作用于心肌細(xì)胞膜上的膽汁酸受體，引起胎兒心律失常而導(dǎo)致死亡[12]；ICP能損傷胎肺，引起新生兒呼吸窘迫綜合征[13]。但I(xiàn)CP對(duì)胎兒出生后的遠(yuǎn)期作用尚未見報(bào)道。

ICP對(duì)孕婦的影響更為復(fù)雜，不僅短期內(nèi)會(huì)影響其健康，而且還有遠(yuǎn)期影響[8,14]。在懷孕期間，婦女可以有黃疸、脂肪瀉，先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)也增加[15]。患者還出現(xiàn)凝血功能增強(qiáng)，可能與平均血小板容積增加[16]，以及因子Ⅷ、von Willebrand因子和纖維蛋白原水平的升高有關(guān)。這些表現(xiàn)在分娩后消失。而隨著年齡的增加，有ICP病史的婦女多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括膽固醇膽石形成、丙肝、非酒精性肝硬化、非酒精性胰腺炎、肝癌、免疫介導(dǎo)性疾病和心血管疾病[8,17]。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1遺傳性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是正常膽汁酸代謝途徑中重要的環(huán)節(jié)，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能變化對(duì)膽汁酸代謝具有顯著的影響。研究表明，膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變?cè)谀懼俜e類疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。家族性膽汁淤積蛋白1(FIC1)可能是氨基磷脂轉(zhuǎn)位酶，在維持磷脂分布、轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸中具有重要的作用，由ATP8B1基因編碼。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(BRIC)和Ⅰ型進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)患者均發(fā)現(xiàn)了ATP8B1基因的雜合子突變。在PFIC患兒的雜合子母親出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性ICP，而ICP患者的ATP8B1也發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變[3]。

在膽汁酸鹽從膽小管向膽囊轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中，多藥耐藥蛋白3(MDR3)是重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它由ABCB4基因編碼。部分ICP患者檢測(cè)到此基因出現(xiàn)錯(cuò)義突變、切開突變或單核苷缺失，引起功能性MDR3蛋白量減少，或蛋白質(zhì)變短而喪失活性[18-19]。

膽鹽輸出泵(BSEP)蛋白也是膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的重要蛋白，由ABCB11基因編碼。ABCB11基因的突變也增加了ICP的易感性。ABCB11突變雜合子占?xì)W洲ICP病例的1%，這種突變可能降低了BSEP的折疊效率，進(jìn)而引起蛋白水平的下降[20]。

4.2妊娠相關(guān)激素水平 妊娠晚期發(fā)生ICP的患者血清雌激素和黃體酮水平顯著升高[3]，它們都抑制膽汁酸通過肝臟。雌激素升高使得BSEP進(jìn)入內(nèi)吞小泡，降低了肝臟膽酸的排泄量。17β-雌二醇可通過兩條途徑抑制BSEP表達(dá)，(1)特異性地降低過氧化物酶體增殖蛋白激活受體-γ輔激活因子-1募集；(2)同時(shí)增加BSEP啟動(dòng)子的輔抑因子募集[21]。大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌激素抑制Na+/?；悄懰猁}協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)的表達(dá)。NTCP和OATP都參與了膽汁酸從血液向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)，其中OATP1B3特異性地表達(dá)于肝臟和胎盤[22]。ICP患者的硫酸化黃體酮代謝產(chǎn)物增加，后者與雌激素相似，它不僅抑制BSEP的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，還競(jìng)爭(zhēng)性地抑制NTCP攝取膽汁酸[23]。

核受體法尼醇X受體(FXR)是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，又稱為膽汁酸受體，廣泛分布于肝、小腸等富含膽汁酸的器官中，對(duì)膽汁酸的合成、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)均有重要的調(diào)控作用。正常情況下，膽汁酸水平升高時(shí)，F(xiàn)XR與視黃醇類X受體(RXR)形成異源二聚體，進(jìn)而上調(diào)諸如BSEP之類的流出性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，加速膽汁酸的排泄；FXR還抑制短異二聚體模式(SHP)，而SHP可阻斷膽汁酸途徑中的NTCP和多種酶的表達(dá)。黃體酮代謝產(chǎn)物對(duì)FXR的作用具有抑制作用，F(xiàn)XR被抑制后，膽汁酸排泄減少，水平升高[23]。

4.3免疫機(jī)制 近年來，免疫系統(tǒng)異常的作用被認(rèn)為是引起ICP的一個(gè)重要病因[3,24]。

4.3.1淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子 正常妊娠中，1型細(xì)胞因子下降，2型細(xì)胞因子升高，以保護(hù)胎兒免遭致死性Th1型和細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)的傷害[25]。ICP患者中，腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、IL-12、IL-17A、IL-18和γ-干擾素(IFN-γ)等Th1和Th17細(xì)胞因子顯著升高[25-26]；IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1和TGF-β2等Th2細(xì)胞因子和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)-3抑制因子(SOC3)下降[25]。

TNF-α和INF-γ是Th1型促炎性細(xì)胞因子，在胎兒和胎盤的生長(zhǎng)中非常重要，但過高表達(dá)時(shí)是致死性的。ICP胎兒產(chǎn)生的TNF-α顯著增加[25]。在大鼠阻塞性膽汁淤積模型中發(fā)現(xiàn)，TNF-α與IL-1β一起下調(diào)BSEP。這些細(xì)胞因子是膽汁酸分泌下降、滋養(yǎng)母細(xì)胞凋亡和引起胎盤損傷的原因[25]，伴隨著小鼠流產(chǎn)率的增加[27]。

IL-6在Th2細(xì)胞合成，但被認(rèn)為是一個(gè)促炎性細(xì)胞因子[25]，INF-γ與TNF-α聯(lián)合可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生，IL-17也可誘導(dǎo)其產(chǎn)生。IL-6促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，抑制Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Foxp3+Treg)的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與ICP的一些臨床表現(xiàn)相關(guān)，如早產(chǎn)和復(fù)發(fā)流產(chǎn)。IL-12也是促炎性細(xì)胞因子，是驅(qū)動(dòng)Th1細(xì)胞發(fā)育的主要細(xì)胞因子。IL-18與IL-12協(xié)作誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。而IL-18還能通過誘導(dǎo)IRAK的自身磷酸化和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)而激活核因子(NF)-κB。因此，IL-12和IL-18的作用均是使Th1反應(yīng)持久。IL-17由Th17細(xì)胞分泌，能誘導(dǎo)IL-6和IL-8的產(chǎn)生，與包括慢性炎癥在內(nèi)的許多疾病相關(guān)，在重癥或總膽汁酸濃度大于或等于40 μmol/L的ICP患者中發(fā)現(xiàn)IL-17A顯著升高[28]。

IL-4不僅是Th2偏移的關(guān)鍵細(xì)胞因子，還在Treg細(xì)胞的發(fā)育和維持中發(fā)揮著重要作用，并能抑制Th1免疫[29]。IL-10引起刺激的巨噬細(xì)胞中IL-12和IL-18的產(chǎn)生減少，而抑制Th1反應(yīng)。因此，IL-4和IL-10二者都具有抗炎作用，有利于繁殖的順利進(jìn)行，其水平的增加有利于ICP患者。然而ICP患者IL-4[25]和IL-10[29]水平均顯著下降。子宮特異性自然殺傷細(xì)胞(uNK細(xì)胞)能產(chǎn)生TGF-β和TGF-β2，這2個(gè)細(xì)胞因子也能抑制Th1反應(yīng)，然而ICP患者水平均降低。SOC3水平在ICP的胎盤細(xì)胞中水平也顯著降低。

TNF-α等促炎性細(xì)胞因子還可以激活NF-κB[25]。NF-κB在活化后，進(jìn)入細(xì)胞核，又促進(jìn)諸如TNF-α、IL-6和IL-8之類的促炎性細(xì)胞因子在胎盤的轉(zhuǎn)錄，因此在Th1反應(yīng)的增強(qiáng)中發(fā)揮著作用。研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者NF-κB水平升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。PPARα和PPARγ均通過抑制NF-κB信號(hào)通路而具有抗炎作用，有研究表明高水平的雌激素抑制PPARα mRNA的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者PPARγ水平升高，但沒有抗炎作用，因此還需要對(duì)ICP患者中PPARγ的作用進(jìn)行進(jìn)一步研究。

在ICP中T細(xì)胞亞群變化的結(jié)果比較混亂。研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性下降，CD4+/CD8+細(xì)胞比率升高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ICP與CD3+CD4+細(xì)胞數(shù)量的下降相關(guān)，而在真蛻膜中CD3+CD8+細(xì)胞的數(shù)量沒有變化；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的結(jié)果比較一致，在外周血和蛻膜中CD4+CD25+細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)顯著下降[3]。Treg細(xì)胞正常時(shí)通過抑制炎性狀態(tài)、NK細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)而維持免疫耐受[30]，因此Treg細(xì)胞的減少使得炎癥控制減弱。

ICP胎盤中，CD19+B細(xì)胞顯著升高[31]，NK細(xì)胞群中CD3-CD56+(NK 細(xì)胞),CD3+CD56+(NKT細(xì)胞),CD56+CD16+,CD56+CD16-(uNK細(xì)胞) 和 CD56+NKG2D+細(xì)胞升高，而CD56+NKG2A+細(xì)胞沒有變化[3]。CD56+CD16+細(xì)胞是有高度溶細(xì)胞活性的NK細(xì)胞，它們通過IgG Fc受體(CD16)發(fā)揮作用。CD56+NKG2D+細(xì)胞有激活受體，誘導(dǎo)NK細(xì)胞殺傷，而CD56+NKG2A細(xì)胞有抑制性受體。這些細(xì)胞也能分泌諸如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)之類的血管生成因子[32]。ICP與1個(gè)編碼VEGF受體3配基的VEGFC基因的表達(dá)增加相關(guān)，此受體也即受體酪氨酸激酶FLT4，但也有其他參與血管生成的因子下降[31]。因此，血管生成在ICP中的作用仍不明確，需要進(jìn)一步研究。

4.3.2趨化因子與黏附分子 在ICP患者，CXCL1、CXCL4、CXCL6、CXCL7、CXCL14、IL-7R、CCL3和CCL25表達(dá)上調(diào)[31]。這些促炎性介質(zhì)是由諸如IL-1或TNF之類的細(xì)胞因子所誘導(dǎo)產(chǎn)生的。CXCL趨化因子的增加，刺激中性粒細(xì)胞趨化，而CCL趨化因子則刺激單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞遷移。

ICP患者ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)均升高，其機(jī)制是膽汁酸通過NF-κB途徑增加了這些黏附分子的濃度，這在膽道結(jié)扎的實(shí)驗(yàn)小鼠中得到了證實(shí)[3]。而黏附分子的表達(dá)增加使得中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞能夠遷移并激活。

4.3.3其他細(xì)胞 ICP患者巨噬細(xì)胞活化顯著增加。ICP患者巨噬細(xì)胞TGR5表達(dá)水平顯著下降，而TGR5具有兩方面的作用，(1)誘導(dǎo)cAMP產(chǎn)生增加而抑制促炎性環(huán)境；(2)促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生。因此，TGR5表達(dá)的下降可能因?qū)Υ傺仔约?xì)胞因子的分泌抑制減弱而促進(jìn)了促炎性環(huán)境，同時(shí)也可能保護(hù)了胎盤免受ROS的損傷[13]。

ICP患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率顯著升高[16,33]，并且與膽汁酸水平和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[33]。在大鼠阻塞性膽汁淤積實(shí)驗(yàn)中，中性粒細(xì)胞的滲出和諸如超氧化物和次氯酸之類的ROS的產(chǎn)生，是引起炎性損傷的原因。因此，中性粒細(xì)胞通過全身性炎癥參與了ICP的發(fā)病機(jī)制。

ICP胎盤中細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)水腫增加[34]。ICP患者胎盤滋養(yǎng)層FasL表達(dá)下降，F(xiàn)as表達(dá)增加。Fas的增加是TNF-α和IFN-γ所誘導(dǎo)的。FasL能誘導(dǎo)母體淋巴細(xì)胞的凋亡以保護(hù)胎兒。膽汁酸能激活肝細(xì)胞Fas受體，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和死亡，并引起胎盤細(xì)胞的凋亡。

DNASE1L3、TP73L、RNF36、KIAA0367、Bax和p53是促凋亡蛋白，bcl-2是抗凋亡蛋白，ICP患者DNASE1L3、TP73L、RNF36、KIAA0367、Bax和p53水平升高，而bcl-2水平降低。膽汁酸可以誘導(dǎo)線粒體Bax表達(dá)，引起線粒體功能異常而死亡。ERp29可能通過激活p38和caspase-3而誘導(dǎo)膽汁酸引起的凋亡[35]，ICP患者ERp29升高。另外促凋亡蛋白表達(dá)上調(diào)。M30抗體或半胱天冬酶裂解的細(xì)胞角蛋白18被認(rèn)為是肝臟凋亡是特異性的表現(xiàn)，M30抗體被發(fā)現(xiàn)在母體和臍血清中顯著升高，意味著肝臟損害[36]。

4.3.4人白細(xì)胞抗原 非經(jīng)典分子HLA-E和HLA-G37的水平在ICP中均降低。HLA-E的下降可能是為胎兒提供了對(duì)母體免疫系統(tǒng)的保護(hù)，而HLA-G表達(dá)下降對(duì)Th1反應(yīng)的誘導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)通過調(diào)控母體CD4+T細(xì)胞活性而保護(hù)胎兒。ICP患者M(jìn)iR-148a水平升高，并與總膽汁酸水平的升高呈正相關(guān)[37]。MiR-148a結(jié)合到HLA-G mRNA的3′-UTR，引起mRNA降解，并抑制翻譯，因而下調(diào)HLA-G在胎盤的表達(dá)，這可能是一個(gè)保護(hù)性作用。

5 ICP與代謝綜合征的關(guān)系

ICP是一種膽汁代謝異常的疾病，代謝特征是葡萄糖不耐受和血脂異常，與代謝綜合征的變化一致，而且在ICP中葡萄糖不耐受與血脂異常之間存在關(guān)聯(lián)。因此，它與代謝紊亂綜合征有著密切的關(guān)系[38]。

5.1ICP患者葡萄糖代謝變化 MARTINEAU等[39]進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究表明，ICP患者發(fā)生妊娠期糖尿病(GDM)的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且證實(shí)了這兩種情況之間的關(guān)聯(lián)。該研究還發(fā)現(xiàn)，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在ICP婦女中超重的發(fā)生率比正常的妊娠中更常見。進(jìn)一步研究證實(shí)了這些結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，妊娠合并ICP的孕婦不僅GDM患病率更高，而且餐后血糖水平也更高，其中患有ICP的婦女的平均餐后血糖濃度峰值明顯高于單純?nèi)焉?，糖耐量試?yàn)(OGTT)結(jié)果相似。此外，攝入葡萄糖后60 min，ICP患者血漿胰高血糖素樣肽(GLP-1)水平顯著降低[40]。

葡萄糖代謝變化的機(jī)制可能與FXR活性降低有關(guān)。正常情況下，BA與葡萄糖協(xié)同作用，通過FXR介導(dǎo)的途徑，促進(jìn)β細(xì)胞胰島素分泌，并誘導(dǎo)胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白glut-4的表達(dá)。如上所述，由于黃體酮代謝產(chǎn)物的拮抗作用，ICP患者的FXR功能下調(diào)。

另外，腸內(nèi)BA也刺激G蛋白偶聯(lián)受體TGR5，導(dǎo)致GLP-1釋放，進(jìn)一步刺激胰腺內(nèi)分泌活動(dòng)，增加胰島素和降低胰高血糖素釋放。因此，由于腸肝BA循環(huán)減少，ICP中的胰島素營(yíng)養(yǎng)不良效應(yīng)可能會(huì)直接或間接減弱。

5.2ICP患者血脂代謝變化 浙江大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠第12周開始，脂質(zhì)參數(shù)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)增加，而ICP患者中較正常者升高更加顯著。妊娠中期高TG與ICP發(fā)病率顯著相關(guān)(P=0.006，AOR=1.50，95%CI:1.12～2.00)，妊娠晚期TG濃度每升高1 mmol/L，ICP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨之升高(P=0.002，AOR=1.28，95%可信區(qū)間：1.09～1.51)，孕期中、晚期高TG濃度與較高的ICP風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立且顯著相關(guān)，因此認(rèn)為高三酰甘油血癥是ICP的重要預(yù)測(cè)因子[41]。

ICP患者的脂質(zhì)變化可能是BA調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的結(jié)果，類似于上述葡萄糖代謝的變化。研究顯示，缺乏FXR小鼠的脂質(zhì)分布變化與ICP患者幾乎相同[38]，其唯一差異是ICP患者HDL-C濃度有所降低。FXR可以增加PPAR-α的表達(dá)。隨著妊娠的推進(jìn)，由于FXR的抑制，高密度脂蛋白C或載脂蛋白A1水平在ICP中降低，與生殖激素水平的升高相關(guān)[40]。

盡管這些疾病可能是導(dǎo)致ICP的主要原因，但I(xiàn)CP在葡萄糖不耐受和血脂異常等代謝紊亂發(fā)病機(jī)制中的作用是無可爭(zhēng)議的。

脂質(zhì)代謝改變對(duì)于ICP患者而言，可能是保護(hù)性的[38]。脂蛋白有助于氧化應(yīng)激并影響細(xì)胞膜流動(dòng)性、小管上皮的通透性及肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的功能，還促進(jìn)胎盤類固醇激素的膽汁代謝產(chǎn)物的合成。但同存在的改變脂質(zhì)代謝的疾病，如家族性聯(lián)合高脂血癥，可能不僅是引發(fā)ICP的誘因，而且會(huì)加劇其嚴(yán)重性。膽固醇也是類固醇激素和BA合成的前體，膽固醇過剩時(shí)也會(huì)通過合成BA而排泄。脂蛋白膽固醇在轉(zhuǎn)錄水平上直接誘導(dǎo)膽固醇7α-羥化酶基因的表達(dá)，從而上調(diào)BA的合成。因此，高脂血癥對(duì)ICP發(fā)病機(jī)制具有多重影響。

代謝途徑可由一些肌肉、脂肪組織和肝臟相關(guān)因子調(diào)節(jié)。Irisin是一種新型運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白，能夠調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)水平，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的胰島素敏感性，肥胖和糖尿病患者的血清Irisin水平顯著降低[38]。與輕度ICP組和對(duì)照組相比，重度ICP組的血清Irisin水平顯著升高，胰島素與空腹血糖水平也呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.399，P=0.021)。因此，ICP患者血清中Irisin水平的升高可能是對(duì)先前存在的代謝紊亂的一種代償反應(yīng)[42]。

6 結(jié) 論

ICP是一種有遺傳背景的膽汁酸代謝紊亂性疾病，由于膽汁酸代謝障礙，使得孕婦膽汁酸水平顯著升高，進(jìn)而引起系列免疫學(xué)變化，對(duì)孕婦和胎兒均造成不良影響。對(duì)ICP發(fā)病機(jī)制與病理生理的研究有助于對(duì)此疾病的進(jìn)一步理解，并有助于提高療效，改善患者及胎兒預(yù)后。如阻斷自分泌運(yùn)動(dòng)因子或LPA受體的藥物可能在改善瘙癢方面比目前的方案更好[43]； FXR激動(dòng)劑也可能在未來的治療中發(fā)揮作用[34]。HLA-G也是一個(gè)潛在的靶點(diǎn)，因?yàn)樗懈淖兠庖叻磻?yīng)向更加Th1或Th2方向偏移的能力，高水平的HLA-G抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)Th2發(fā)育[37]。靶向性治療還需要進(jìn)一步研究，以減少此疾病對(duì)母體和胚胎的影響。