張 坡，張熹晗，張石鑫，郎鈺瑩，張 靜，張立新

（沈陽化工大學(xué)功能分子研究所，遼寧省綠色功能分子設(shè)計(jì)與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽 110142）

農(nóng)業(yè)害螨屬節(jié)肢動(dòng)物，大多數(shù)植食性害螨密集于作物葉片背面刺吸為害，使得果樹、棉花、蔬菜等大量減產(chǎn)，損失嚴(yán)重[1-3]。殺螨劑的使用是防治農(nóng)業(yè)害螨的重要手段。然而，由于現(xiàn)有殺螨劑的長(zhǎng)期不合理的重復(fù)使用，殺螨劑抗性問題愈加嚴(yán)重，害螨甚至對(duì)許多藥劑產(chǎn)生交互抗性[4-8]。因此，不斷開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特的新型高效殺螨劑，是農(nóng)業(yè)害螨防治的關(guān)鍵。

近年來，組合化學(xué)、住友、巴斯夫、拜耳等農(nóng)藥公司相繼報(bào)道了一類含三氟乙基硫醚（亞砜）片段的高活性殺螨化合物[9-14]。該類化合物結(jié)構(gòu)新穎、殺螨活性較高，且具有良好的內(nèi)吸性，推測(cè)其應(yīng)具有新作用機(jī)理。該類化合物目前無商品化產(chǎn)品，尚處于研發(fā)階段?；诖耍狙芯坎捎谩肮羌苘S遷”策略，根據(jù)已有活性分子[13]，設(shè)計(jì)并合成了多個(gè)三氟乙基硫醚（亞砜）類化合物。經(jīng)過室內(nèi)活性測(cè)試、田間試驗(yàn)后成功從中篩選出具有優(yōu)異殺螨活性的聯(lián)苯類化合物，其中新化合物ZJ-31169對(duì)害螨的各個(gè)生長(zhǎng)階段均有優(yōu)異活性，尤其是對(duì)幼螨，且具有良好的內(nèi)吸作用[15-16]。圖1為應(yīng)用“骨架躍遷”策略設(shè)計(jì)新化合物實(shí)例。

應(yīng)用“骨架躍遷”策略設(shè)計(jì)新化合物具有眾多優(yōu)點(diǎn)：可有效改善相關(guān)化合物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)；增加藥物溶解性，用極性骨架替換親脂性骨架；提高藥物穩(wěn)定性，將容易發(fā)生代謝作用的骨架用具有代謝穩(wěn)定性的骨架代替；改善化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，通過骨架替換，提高生物利用度，延長(zhǎng)藥物在生物體內(nèi)的存留時(shí)間，改善其在生物體內(nèi)的組織分布等；降低藥物毒性或者不良反應(yīng)，若不良反應(yīng)是由于骨架結(jié)構(gòu)所導(dǎo)致，則需要替換成“安全”骨架；降低分子柔性，一些活性分子柔性鍵過多，構(gòu)象多樣性導(dǎo)致與受體親和力降低，用剛性骨架替換，可以改善藥物對(duì)靶標(biāo)的親和力，并且改善藥代動(dòng)力學(xué)行為；提高藥理學(xué)活性，有時(shí)藥物的骨架不單純是對(duì)藥效團(tuán)起支撐作用，而且參與同受體結(jié)合。進(jìn)行“骨架躍遷”時(shí)，可以從化合物的多個(gè)方面入手改變化合物的理化及生物學(xué)性質(zhì)，比如疏水常數(shù)（LogP）、相對(duì)分子質(zhì)量（MW）、氫鍵給體數(shù)目（NHD）、氫鍵供體數(shù)目（NHA）、分子極性表面積（PSA）和毒性等性質(zhì)。

圖1 應(yīng)用“骨架躍遷”策略設(shè)計(jì)新化合物實(shí)例

“骨架躍遷”可有效突破現(xiàn)有專利的技術(shù)封鎖，最終目的是獲得全新結(jié)構(gòu)高活性化合物。

基于以上理念，本文保留Lead compound A（該化合物在質(zhì)量濃度為100 mg/L下對(duì)朱砂葉螨活性可達(dá)100%）的A部分（藥效基團(tuán)）不變，將其B部分的苯乙?；s短碳鏈至苯甲?；ㄊ狗肿咏Y(jié)構(gòu)更加剛性），并結(jié)合天然產(chǎn)物沒食子酸（亦稱“五倍子酸”，廣泛存在于山茱萸、大葉桉、掌葉大黃等植物中，是自然界中存在的一種多酚類化合物，在醫(yī)藥、化工、生物、食品等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用）設(shè)計(jì)合成了Lead compound B（活性較差，推測(cè)應(yīng)是LogP較低所致），再進(jìn)一步優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的三氟乙基硫醚（亞砜）類化合物（見圖2），并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行生物活性測(cè)定。

圖2 目標(biāo)化合物FA-1～FA-7的設(shè)計(jì)思路

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀（Bruker Avance 600 MHz型）、LCMSD-Trap-VL&Agilent LC-MS 6130；Buchi熔點(diǎn)儀、Buchi R-100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器。

本實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1.2 目標(biāo)化合物的合成

圖3 目標(biāo)化合物FA-1～FA-7的合成路線

目標(biāo)化合物FA-1～FA-7的合成路線如圖3所示，中間體Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的合成方法參考已知文獻(xiàn)[9]。

1.2.1 中間體Ⅰ（取代苯甲酰氯）的合成

100 mL反應(yīng)瓶中加入取代苯甲酸0.01 mol、氯化亞砜20 mL和N,N-二甲基甲酰胺0.1 g，攪拌回流8h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去多余的氯化亞砜，得到相應(yīng)的中間體Ⅰ，直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.2 目標(biāo)化合物的合成

化合物FA-1～FA-6的合成方法：將中間體Ⅱ2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺239.0 g（1mol）、三乙胺111.1 g（1.1 mol）及二氯甲烷40 mL，置于250 mL反應(yīng)瓶中，冰浴下攪拌30 min，并向其中滴加中間體Ⅰ（1.05 mol）。滴加完畢后，加熱回流4 h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。反應(yīng)液降至室溫，加入適量水，用乙酸乙酯萃?。?×60 mL），有機(jī)層合并后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去無水硫酸鎂，有機(jī)相減壓濃縮除去溶劑，得粗品目標(biāo)物，柱層析提純（乙酸乙酯與石油醚體積比1∶6）得目標(biāo)化合物。

化合物FA-7的合成：冰浴下，將1 g（0.002 8 mol）化合物FA-6置于100 mL單口瓶中，加入40 mL氯仿，再分批加入間氯過氧苯甲酸0.35 g（0.001 7 mol），攪拌反應(yīng)3 h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至結(jié)束。萃取反應(yīng)液，有機(jī)相用適量硫代硫酸鈉水溶液洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸餾除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物。

化合物FA-1～FA-7的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及反應(yīng)收率見表1。

目標(biāo)化合物的表征數(shù)據(jù)見表2。

表1 目標(biāo)化合物的理化性質(zhì)

表2 化合物表征數(shù)據(jù)

（續(xù)表）

1.3 生物活性測(cè)定

生物活性測(cè)定方法參考文獻(xiàn)[15-16]。

化合物FA-1～FA-7對(duì)朱砂葉螨（2齡幼螨）生物活性測(cè)試結(jié)果見表3。

表3 目標(biāo)化合物對(duì)朱砂葉螨的殺螨活性

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成

目標(biāo)化合物FA-1～FA-7收率為65.3%～85.7%。新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR及LC-MS確證，所有表征數(shù)據(jù)與相應(yīng)的化合物基本一致。

2.2 目標(biāo)化合物的殺螨活性

生物活性測(cè)試結(jié)果表明：在質(zhì)量濃度為100 mg/L時(shí)，7個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)朱砂葉螨均有一定的殺螨活性，其中，化合物FA-6、FA-7對(duì)朱砂葉螨的活性可達(dá)100%；在質(zhì)量濃度為6.25 mg/L時(shí)，化合物FA-1～FA-5基本無殺螨活性，化合物FA-6、FA-7仍具有70%以上的殺螨活性。據(jù)推測(cè)，可能是取代基2-CH2Cl起到了關(guān)鍵作用?；衔颋A-6、FA-7可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行下一步研究。