金光勇 梁棟誠 林樂清 王白永 郭 亮 王 斌 唐文學(xué) 張燭仙

膿毒癥指機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致了危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是膿毒癥的一種表現(xiàn)形式，其明顯的循環(huán)和細(xì)胞代謝異常顯著增加病死率[1,2]。膿毒癥發(fā)生率高、臨床救治困難、預(yù)后不佳，每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]；尤其是膿毒癥進(jìn)展為膿毒性休克時其病死率高達(dá)30%～60%，膿毒性休克是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)危重病患者死亡的主要原因[3,4]。膿毒性休克的典型病理生理學(xué)改變呈分布性休克，早期效果良好的液體復(fù)蘇治療對于穩(wěn)定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來說十分重要，既往液體復(fù)蘇方案推崇早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，但較多高質(zhì)量研究質(zhì)疑EGDT對于改善膿毒癥患者預(yù)后的作用[1,5～10]。

血流動力學(xué)監(jiān)測對于了解患者外周血管阻力、評估患者容量狀態(tài)與容量反應(yīng)性、指導(dǎo)患者液體復(fù)蘇、預(yù)測患者預(yù)后等方面均有較大臨床價值?，F(xiàn)有的血流動力學(xué)監(jiān)測方法包括肺動脈漂浮導(dǎo)管、PiCCO、連續(xù)動脈波形監(jiān)測技術(shù)、二氧化碳重呼吸法心排出量測定、重癥超聲等。肺動脈漂浮導(dǎo)管存在的一些并發(fā)癥包括心律失常、導(dǎo)管打結(jié)、肺動脈破裂、肺栓塞等，上述并發(fā)癥發(fā)生率不高但一旦發(fā)生其臨床后果嚴(yán)重。近年重癥超聲的發(fā)展勢頭強(qiáng)勁，但在重癥領(lǐng)域尚未普及，投入的人力物力均較大，在未來亦難以達(dá)到人人嫻熟于超聲技術(shù)。PiCCO技術(shù)在ICU已較為普及和成熟，獲得全心舒張末期容積指數(shù)(global end-diastolic volume index，GEDI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(intrathoracic blood volume index,ITBVI)的參數(shù)方便易行，且具有可重復(fù)性，目前PiCCO已經(jīng)成為血流動力學(xué)監(jiān)測的一種趨勢。目前較多研究報道了PiCCO在參與評估膿毒癥患者容量反應(yīng)性、指導(dǎo)液體復(fù)蘇的作用，故本文對此進(jìn)行綜述。

一、PiCCO概述

脈搏指示持續(xù)心排出量監(jiān)測(pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO)是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的血流動力學(xué)監(jiān)測方法之一。PiCCO技術(shù)綜合了經(jīng)肺溫度稀釋心排出量監(jiān)測技術(shù)、脈波輪廓連續(xù)心排出量監(jiān)測技術(shù)，可實時監(jiān)測心排出量；另外，PiCCO監(jiān)測可獲得每搏輸出量、每搏輸出量變異度、脈壓變異率，通過上述指標(biāo)可判斷患者容量反應(yīng)性。胸腔內(nèi)血容量(intrathoracic blood volume,ITBV)、全心舒張末期容積(global end-diastolic volume,GEDV)等容量指標(biāo)可直觀地用于指導(dǎo)液體管理；血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，EVLWI)能較好地評價肺水腫嚴(yán)重程度及預(yù)后。PiCCO具有損傷較小、實時監(jiān)測心排出量、無需胸片定位導(dǎo)管位置、操作簡便、干擾因素少等優(yōu)勢，但是PiCCO禁用于穿刺部位存在嚴(yán)重?zé)齻?、感染者，對于存在心?nèi)分流、主動脈瘤、主動脈狹窄、肺葉切除、體外循環(huán)等情況時數(shù)據(jù)測量有所偏差[11]。

二、通過PiCCO判斷容量反應(yīng)性

對于膿毒癥患者，判斷其容量狀態(tài)與容量反應(yīng)性是必不可少的。容量反應(yīng)性反映擴(kuò)容后的效果，即前負(fù)荷的儲備，是前負(fù)荷與心功能的綜合反映，擴(kuò)容治療后心排出量或每搏輸出量較前增加10%～15%提示容量反應(yīng)性良好[12]。在科研及臨床工作中，判斷容量反應(yīng)性的指標(biāo)包括心排出量、每搏輸出量、心臟指數(shù)等，這些數(shù)據(jù)均可通過PiCCO獲取。在一項前瞻性研究中納入了32例嚴(yán)重膿毒癥機(jī)械通氣患者，該研究比較了被動抬腿試驗(passive leg raising, PLR)、血管內(nèi)容量擴(kuò)張(30min內(nèi)輸注500ml 6%羥乙基淀粉)誘發(fā)的每搏輸出量指數(shù)(SVI)變化，結(jié)果表明由PLR誘導(dǎo)的SVI變化可用于精確預(yù)測機(jī)械通氣嚴(yán)重膿毒癥患者的容量反應(yīng)性[13]。另外，有研究正在尋找無創(chuàng)、簡便的指標(biāo)代替心排出量、每搏輸出量等指標(biāo)判斷患者容量反應(yīng)性。臧芝棟等[14]研究了呼氣末二氧化碳分壓在被動抬腿試驗中的變化及其對感染性休克機(jī)械通氣患者容量反應(yīng)性的預(yù)測價值，研究納入42例接受機(jī)械通氣的膿毒性休克患者，分別在被動抬腿試驗、容量負(fù)荷試驗后采用PiCCO監(jiān)測患者血流動力學(xué)并監(jiān)測呼氣末二氧化碳分壓，結(jié)果表明被動抬腿試驗后呼氣末二氧化碳分壓的變化預(yù)測容量反應(yīng)性的ROC曲線下面積為0.900±0.056(95%CI: 0.775～1.000)，以5%為臨界值時敏感度為88.0%、特異性為88.2%，研究后得出結(jié)論被動抬腿試驗后呼氣末二氧化碳分壓的變化可以預(yù)測感染性休克機(jī)械通氣患者的容量反應(yīng)性。

三、PiCCO指導(dǎo)膿毒癥液體復(fù)蘇

早期效果良好的液體復(fù)蘇治療對于穩(wěn)定膿毒癥所致的組織低灌注或膿毒性休克來說十分重要[1]。早在21世紀(jì)初，Rivers等[5]認(rèn)為6h內(nèi)對膿毒癥和膿毒性休克患者完成早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)，其28天病死率可降低15.9%。國內(nèi)亦有多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗[6]支持EGDT對于改善膿毒癥患者預(yù)后的作用。該研究納入浙江省8家ICU膿毒癥患者共314例，EGDT 組28天生存率(75.2%)較對照組(57.5%)增高17.7%(P=0.001)。因此，2004年國外共11個醫(yī)學(xué)相關(guān)的學(xué)會參考了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，隨后在《危重病醫(yī)學(xué)雜志》(Critical Care Medicine，CCM)、《重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》(Intensive Care Medicine，ICM)聯(lián)合發(fā)布了《拯救膿毒癥運(yùn)動：嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克管理指南》。2006年，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會也發(fā)布了國內(nèi)膿毒癥指南，即《成人嚴(yán)重感染和感染性休克血流動力學(xué)監(jiān)測與支持指南(2006)》，且隨后多版國內(nèi)外膿毒癥指南均推薦EGDT治療膿毒癥、膿毒性休克患者[15～18]。

然而，近年較多高質(zhì)量研究質(zhì)疑EGDT對于改善膿毒癥或膿毒性休克患者預(yù)后的作用[7～10]。2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了ProCESS研究，其中納入了1341例由美國31個急診醫(yī)學(xué)中心診斷的膿毒性休克患者，結(jié)果提示經(jīng)典的EGDT方案無法改善90天病死率、1年病死率、對器官功能支持的需求[7]。同年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了另一項多中心研究，即ARISE研究，該研究由51個臨床研究中心參與，納入的1600例膿毒性休克患者被隨機(jī)分配到常規(guī)治療組或者EGDT組，兩組患者在90天病死率、院內(nèi)病死率、住院時間等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。另外，英國56家醫(yī)院參與了一項隨機(jī)對照研究，1260 例膿毒性休克患者被隨機(jī)分配到EGDT組或常規(guī)治療組，研究結(jié)論支持ARISE研究，EGDT方案無法改善膿毒性休克患者的預(yù)后[9]。EGDT方案對于改善膿毒癥或膿毒性休克患者存活情況的作用受到質(zhì)疑，國內(nèi)學(xué)者對相關(guān)臨床研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果提示EGDT方案無法降低患者病死率[10]。在Rivers等[5]的研究中，中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)是評價患者前負(fù)荷的指標(biāo)，然而有研究表明，CVP無法反映心臟的前負(fù)荷，它與心室的充盈度沒有必然的關(guān)聯(lián)，目前研究認(rèn)為CVP預(yù)測容量的臨床價值存在爭議[19,20]。然而，全心舒張末期容積指數(shù)(GEDVI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(ITBVI)等容量指標(biāo)指導(dǎo)患者容量管理方面具有優(yōu)勢。GEDI正常參考范圍為680～800ml/m2，用于容量的判斷不受呼吸、心臟功能的影響，研究表明GEDI能全面精確指導(dǎo)全身麻醉患者及膿毒性休克患者容量管理，避免盲目復(fù)蘇，減短機(jī)械通氣持續(xù)時間及住ICU時間[21]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，GEDI是評價容量反應(yīng)性的良好指標(biāo)，更能正確地預(yù)測患者容量反應(yīng)性，認(rèn)為GEDI可能是預(yù)測重癥患者容量狀態(tài)的理想指標(biāo)[22～24]。同理，ITBVI作為另一容量指標(biāo)較CVP可能更能反映膿毒癥或膿毒性休克患者的容量狀態(tài)。

較多文獻(xiàn)報道了PiCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的臨床效果。Ma等[25]者對老年膿毒性休克患者進(jìn)行了PiCCO監(jiān)測并比較研究了GEDI指導(dǎo)的液體復(fù)蘇與CVP指導(dǎo)的液體復(fù)蘇(即常規(guī)EGDT)的臨床差異，結(jié)果表明用GEDI 指導(dǎo)老年膿毒性休克患者液體復(fù)蘇輸注相對更少的液體即可達(dá)到更好的氧合，并能減少心力衰竭發(fā)生，縮短機(jī)械通氣時間和ICU住院時間，但兩者28天病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，也有學(xué)者研究了以ITBVI指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的臨床效果：研究共納入105例膿毒性休克患者并被隨機(jī)分組，試驗組進(jìn)行PiCCO監(jiān)測并以ITBVI指導(dǎo)液體復(fù)蘇(對照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇)，結(jié)果提示PiCCO可減輕膿毒性休克的病情嚴(yán)重程度，提供更為精確的液體復(fù)蘇，縮短機(jī)械通氣時間、ICU住院時間[26]。另外，亦有學(xué)者報道了以GEDI 聯(lián)合ITBVI指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的研究[27]：一項50例膿毒性休克患者的隨機(jī)對照研究中，試驗組進(jìn)行PiCCO監(jiān)測并以ITBVI、GEDI聯(lián)合指導(dǎo)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對照組進(jìn)行常規(guī)EGDT，結(jié)果表明ITBVI、GEDI聯(lián)合指導(dǎo)的液體復(fù)蘇可獲得更高的6h EGDT合格率且6h血乳酸較對照組下降。值得一提的是，一項納入20個RCT的Meta分析顯示與傳統(tǒng)CVP監(jiān)測技術(shù)比較，采用 PiCCO 監(jiān)測技術(shù)指導(dǎo)膿毒性休克治療可顯著縮短患者的ICU住院時間[28]。

同時，目前PiCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對其預(yù)后的影響亦在許多機(jī)構(gòu)被研究。何峻等[29]將76例膿毒性休克患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗組根據(jù)PiCCO監(jiān)測數(shù)據(jù)指導(dǎo)液體復(fù)蘇，而對照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果表明試驗組病死率(31.58%)較對照組病死率(55.26%)低，提示PiCCO監(jiān)測指導(dǎo)的液體復(fù)蘇可改善膿毒性休克患者預(yù)后。另有一項Meta分析認(rèn)為PiCCO 監(jiān)測技術(shù)指導(dǎo)液體復(fù)蘇可降低膿毒性休克患者的ICU病死率、28天病死率，但是該文獻(xiàn)作者強(qiáng)調(diào)受納入研究的數(shù)量、質(zhì)量限制其研究結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量研究予以驗證[28]。值得一提的是，另一項樣本量較大的研究認(rèn)為PiCCO監(jiān)測可能無法改善膿毒性休克患者的預(yù)后350例膿毒性休克和(或)ARDS患者被納入隨機(jī)分為PiCCO組或CVP組(僅膿毒性休克者166例，膿毒性休克并ARDS者共108例)，PiCCO組以ITBVI判斷容量狀態(tài)而CVP組以CVP判斷容量狀態(tài)，結(jié)果表明基于PiCCO的液體管理無法改善患者28天病死率，且兩組患者在14天病死率、ICU住院時間、無血管加壓藥物日數(shù)、無機(jī)械通氣天數(shù)幾方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究發(fā)布后引起了較多討論與質(zhì)疑，如研究對象實際包括了膿毒性休克、ARDS、膿毒性休克并ARDS 3類人群，未采取動態(tài)指標(biāo)而采用靜態(tài)指標(biāo)(ITBVI、CVP)指導(dǎo)液體復(fù)蘇，選用羥乙基淀粉進(jìn)行液體復(fù)蘇等，改善試驗方案進(jìn)一步研究PiCCO監(jiān)測對于膿毒性休克患者預(yù)后的作用是必要的?？傊琍iCCO指導(dǎo)膿毒癥、膿毒性休克患者液體復(fù)蘇對其預(yù)后影響的意見尚不統(tǒng)一。

四、PiCCO在心功能不全并膿毒性休克液體復(fù)蘇的應(yīng)用

對于收住ICU的膿毒癥、膿毒性休克患者，其中相當(dāng)一部分患者年齡偏大或者既往可能罹患冠心病等心臟疾病，預(yù)示著心臟儲備功能不高。另外膿毒癥、膿毒性休克亦可導(dǎo)致心肌功能抑制。一方面，心功能不全患者往往存在心臟負(fù)荷增重，或前負(fù)荷或后負(fù)荷，其液體管理顯得尤為重要。另一方面，膿毒性休克屬分布性休克，液體復(fù)蘇是其重要的治療內(nèi)容之一。故認(rèn)為心功能不全并膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇是目前臨床上的棘手問題之一。對于膿毒癥/膿毒性休克與心功能的關(guān)系，已有的研究較多關(guān)注于膿毒性休克或嚴(yán)重感染(膿毒癥)所致心肌抑制、心功能受損的機(jī)制，國內(nèi)有少量關(guān)于膿毒性休克并心功能不全患者液體復(fù)蘇的臨床研究。黃河等的研究納入53例膿毒性休克合并心功能不全患者，其中試驗組28例接受PiCCO監(jiān)測并以GEDI指導(dǎo)容量管理，對照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果顯示PiCCO指導(dǎo)液體復(fù)蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機(jī)械通氣時間、ICU住院時間，但兩組住院病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，有文獻(xiàn)報道了GEDI在COPD并膿毒性休克患者中的應(yīng)用價值，認(rèn)為病程長的COPD患者往往合并右心功能不全，CVP很難真實反映患者的容量狀態(tài)；於江泉等將71例COPD并膿毒性休克患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗組以GEDI指導(dǎo)液體復(fù)蘇而對照組以CVP指導(dǎo)液體復(fù)蘇，結(jié)果表明GEDI指導(dǎo)液體復(fù)蘇有利于降低血乳酸水平，縮短機(jī)械通氣時間、ICU住院時間，但無法改善ICU病死率。遺憾的是，目前國內(nèi)外未見膿毒癥/膿毒性休克發(fā)生于心功能不全的相關(guān)研究報道，尤其是目前缺少心功能不全并膿毒性休克患者液體復(fù)蘇策略方面的研究。

五、展 望

膿毒癥發(fā)生率、病死率高，其臨床常見但救治困難，液體復(fù)蘇是其治療重點。對于膿毒癥患者，血流動力學(xué)監(jiān)測在評估病情、指導(dǎo)治療方面發(fā)揮重要作用。PiCCO是目前臨床應(yīng)用廣泛的血流動力學(xué)監(jiān)測方法之一，通過PiCCO技術(shù)獲得心排出量數(shù)據(jù)較為便捷，其在參與膿毒癥液體復(fù)蘇的過程中有助于判斷容量反應(yīng)性。PiCCO指導(dǎo)膿毒癥患者液體復(fù)蘇在縮短機(jī)械通氣時間、ICU住院時間等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，但PiCCO對膿毒癥患者預(yù)后的影響尚無統(tǒng)一意見，進(jìn)行多中心大樣本的高質(zhì)量臨床研究可能得出有意義的結(jié)論。對于同時存在心功能不全、膿毒性休克的患者，液體復(fù)蘇是其臨床難點，PiCCO指導(dǎo)液體復(fù)蘇可縮短膿毒性休克并心功能不全患者的機(jī)械通氣時間、ICU住院時間，但目前認(rèn)為無法改善預(yù)后，膿毒性休克并心功能不全患者的液體復(fù)蘇仍是目前臨床難點之一。