葉靜，張宇禎，謝誠(chéng)

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院藥學(xué)部，烏魯木齊 830011；3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，蘇州 215006)

1 病例資料

患者，男，57歲，身高155 cm，體質(zhì)量53.3 kg，體表面積1.548 m2。主訴“體檢發(fā)現(xiàn)心包積液4 d”于2017年8月28日入院。患者自訴平日無明顯不適，8月24日體檢時(shí)胸部X線片示全心擴(kuò)大，后查心臟超聲示心包大量積液，左室收縮功能正常，舒張功能減低，左室射血分?jǐn)?shù)0.68。既往有“乙型肝炎后肝硬化”病史1年余，平素口服恩替卡韋片(0.5 mg、每天1次)；1年前因“膀胱占位性病變”行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電氣化術(shù)”，術(shù)前胸部X線片示心影外形及大小正常，術(shù)后分別于2017年9月6日、9月12日、9月23日、11月18日、2018年1月6日、3月13日、4月24日、6月5日、7月3日和7月31日予表柔比星50 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 mL行膀胱灌注治療，至本次入院共計(jì)10次，累積劑量323 mg·(m2)-1，期間行膀胱鏡檢未見明顯異常。否認(rèn)藥物、食物過敏史。入院診斷：心包積液，乙型肝炎后肝硬化，膀胱腫瘤切除術(shù)后。

入院體檢：體溫36.4 ℃，血壓136/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏66次·min-1，呼吸16次·min-1。兩肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。心率66次·min-1，律齊。雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.66×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比0.604，總膽紅素13.8 mmo·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20.1 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)25 U·L-1，白蛋白48.6 g·L-1，球蛋白28.3 g·L-1，血肌酐72.0 μmol·L-1，三酰甘油0.96 mmol·L-1，總膽固醇4.12 mmol·L-1，凝血酶原時(shí)間11.2 s，三碘甲狀腺原氨酸1.08 ng·mL-1，甲狀腺素85 μg·L-1，游離三碘甲狀腺原氨酸4.42 pmol·L-1，游離甲狀腺素15.06 pmol·L-1，促甲狀腺激素1.59 mU·L-1，N末端腦利鈉肽前體39 pg·mL-1，抗核抗體、免疫組套和腫瘤全套等各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均無明顯異常。心臟超聲左室長(zhǎng)軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及2.4 cm液性暗區(qū)，心尖四腔切面觀示舒張期心尖頂部、左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.4，1.9，1.2 cm液性暗區(qū)，右房頂部上方可見1.0 cm液性暗區(qū)，左室射血分?jǐn)?shù)0.67。肝膽胰脾超聲未見明顯異常。胸部CT示心包腔內(nèi)大量水樣密度影。腹部+盆腔CT未見明顯異常。Child-Pugh評(píng)分為5分，肝功能分級(jí)A級(jí)。2017年8月30日行心包穿刺術(shù)，抽出黃色微渾心包積液約300 mL送檢，實(shí)驗(yàn)室檢查：李凡他陽性，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)1191×106·L-1，中心粒細(xì)胞百分比0.18，淋巴細(xì)胞百分比0.80，組織細(xì)胞百分比0.02，總蛋白56.76 g·L-1，白蛋白4.84 g·L-1，球蛋白51.9 g·L-1，乳酸脫氫酶170 U·L-1，腺苷脫氫酶5.6 U·L-1，淀粉酶37.0 U·L-1，糖5.89 mmol·L-1，可見淋巴細(xì)胞和間皮細(xì)胞，未見明顯異型細(xì)胞。2017年9月6日復(fù)查心臟超未見明顯心包積液，左室射血分?jǐn)?shù)0.60，當(dāng)天予以出院。術(shù)后患者未再行膀胱灌注，繼續(xù)口服恩替卡韋片(0.5 mg、每天1次)。2017年10月25日門診復(fù)查心臟超聲左室長(zhǎng)軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及1.5 cm液性暗區(qū)，右室前壁前方可探及0.8 cm液性暗區(qū)；心尖四腔切面觀示舒張期心尖頂部、左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.3 cm、1.5 cm、0.9 cm液性暗區(qū)；右房頂部上方可見1.0 cm液性暗區(qū)；左室射血分?jǐn)?shù)0.74。2018年5月23日再次復(fù)查心臟超聲左室長(zhǎng)軸切面觀示舒張期左室后壁后方可探及0.9 cm液性暗區(qū)，右室前壁前方可探及0.2 cm液性暗區(qū)，心尖四腔切面觀示舒張期左室側(cè)壁外方、右室側(cè)壁外方分別可見0.4 cm、0.3 cm液性暗區(qū)，左室射血分?jǐn)?shù)0.53。

2 討論

心包積液的主要病因包括感染、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病和藥物等[1-5]，其中單發(fā)心包積液多繼發(fā)于急性感染、創(chuàng)傷和藥物[6]。雖然嚴(yán)重肝硬化者也可出現(xiàn)心包積液，但多繼發(fā)于胸腹腔積液后。本例患者“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電氣化術(shù)”后次日即予以表柔比星膀胱灌注，至此次體檢發(fā)現(xiàn)心包積液入院1年期間共灌注10次，累積劑量323 mg·(m2)-1。根據(jù)入院后的相關(guān)檢查檢驗(yàn)結(jié)果可排除藥物以外導(dǎo)致心包積液的常見原因，而蒽環(huán)類藥物引起心包積液確有相關(guān)報(bào)道[7-9]，結(jié)合該患者的病情進(jìn)展情況考慮可能是表柔比星膀胱灌注引起慢性心臟毒性。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按照出現(xiàn)的時(shí)間可分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性，其對(duì)心臟的器質(zhì)性損害從第1次應(yīng)用時(shí)就有可能出現(xiàn)[10]，呈進(jìn)行性加重，且不可逆[11]，而慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其積劑量呈正相關(guān)[12-13]。以多柔比星為例，即使累積劑量?jī)H為50 mg·(m2)-1時(shí)也能觀察到左心室收縮和舒張功能障礙[14]。此外，有研究顯示在給予蒽環(huán)類藥物的數(shù)年后仍可導(dǎo)致左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化。LOTRIONTE等[15]對(duì)18項(xiàng)涉及22815例使用蒽環(huán)類藥物的臨床研究進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪其亞臨床心臟毒性發(fā)生率為18%，臨床心臟毒性發(fā)生率為6%。

根據(jù)美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)關(guān)于心臟不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTC AE4.0)[16]可將心包積液分為5級(jí)：1無癥狀，ECG或體檢(摩擦音)時(shí)發(fā)現(xiàn)心包炎；2有癥狀性心包炎(如胸痛)；3心包炎伴生理改變(如心包縮窄)；4危及生命的后果，需要介入緊急治療；5死亡。張雁等[7]報(bào)道了1例乳腺癌患者予以表柔比星75 mg·(m2)-1聯(lián)合環(huán)磷酰胺600 mg·(m2)-1，21 d為1個(gè)周期的化療方案，2個(gè)周期后患者出現(xiàn)胸悶、不能平臥，心臟超聲提示心包積液，左室射血分?jǐn)?shù)0.50，診斷為表柔比星引起的急性心臟毒性。BRICE等[8]對(duì)40例接受3個(gè)療程ABVD化療(多柔比星累積劑量150 mg·(m2)-1，博來霉素累積劑量60 mg·(m2)-1，長(zhǎng)春地辛累積劑量12 mg·(m2)-1，達(dá)卡巴嗪累積劑量1500 mg·(m2)-1和縱隔放療40 Gy后的霍奇金病患者進(jìn)行為期6個(gè)月至3年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，所有患者的左心室射血分?jǐn)?shù)為50%～77%，但有8例出現(xiàn)了輕微心包積液。FASANO等[9]則入組了12例乳腺癌患者，每月予以多柔比星脂質(zhì)體[30 mg·(m2)-1]和多西他賽[30 mg·(m2)-1]進(jìn)行循環(huán)化療直至病情進(jìn)展或產(chǎn)生毒性，結(jié)果有1例患者出現(xiàn)了3級(jí)心包積液。經(jīng)查閱MEDLINE數(shù)據(jù)庫雖未見蒽環(huán)類藥物膀胱灌注致心包積液的相關(guān)報(bào)道，但有研究顯示膀胱灌注后化療藥物進(jìn)入血液循環(huán)的量與膀胱基底膜的厚度和完整性呈反比[17]。TSUSHIMA等[18]以5例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者為研究對(duì)象，術(shù)后予表柔比星50 mg/100 mL膀胱灌注1h，分別在給藥后30，60，120和240 min檢測(cè)血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度最高的1例患者在給藥后30和60 min時(shí)均為9 ng·mL-1。TAKAO等[19]則以21例行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的患者為研究對(duì)象，術(shù)后予吡柔比星20 mg/40 mL膀胱灌注2 h，分別在30 min和2 h檢測(cè)血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度最高的1例患者為23 ng·mL-1。說明經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后予蒽環(huán)類藥物膀胱灌注可以進(jìn)入血液循環(huán)，且存在明顯的個(gè)體差異。此外，蒽環(huán)類藥物代謝相關(guān)基因的差異性也可能導(dǎo)致其易感性不同[20]。因此，正如《蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(2013年版)》[21]所述，蒽環(huán)類藥物沒有絕對(duì)的“安全劑量”。

本例患者提示，雖然蒽環(huán)類藥物膀胱灌注常見的不良反應(yīng)多為短期內(nèi)膀胱局部毒性反應(yīng)，如血尿、排尿困難和膀胱痙攣等局部刺激癥狀，而其心臟毒性較為罕見，但在臨床應(yīng)用過程中仍應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的長(zhǎng)期觀察和隨訪，避免進(jìn)展為嚴(yán)重不良反應(yīng)。