陳 艇， 張 旭， 江秀龍， 周瑞玲

抗甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)常見(jiàn)的一種類型。Vitaliani等于2005年首次描述該疾病的特點(diǎn)是突出的精神癥狀、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)紊亂和中樞性低通氣等，提出通過(guò)治療腫瘤、抑制免疫后，臨床癥狀可緩解，推測(cè)系副腫瘤性免疫介導(dǎo)綜合征[1]。Dalmau等于2007年發(fā)現(xiàn)，海馬和前額神經(jīng)細(xì)胞膜均表達(dá)抗NMDAR的NR1亞單位特異性IgG抗體，提出自身免疫性抗NMDAR腦炎的診斷[2]?？筃MDAR腦炎的臨床特點(diǎn)在不同國(guó)家地區(qū)、不同年齡的人群中差別較大，其臨床表現(xiàn)多樣化，發(fā)病機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致漏診率及誤診率較高。本研究分析17例成人抗NMDAR腦炎患者的臨床特點(diǎn)，為臨床工作提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2016年1月-2018年3月首次診斷并住院治療的抗NMDAR腦炎患者17例，男性5例，女性12例，年齡(33.76±7.93)歲(33～52歲)，就診時(shí)病程為(6.00±2.50)d(5～11 d)?；颊呔螱raus與Dalmau標(biāo)準(zhǔn)(2016年)[3]，并符合以下3個(gè)條件：(1)臨床表現(xiàn)具備以下6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或多項(xiàng)，包括異常行為(精神癥狀)或認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言功能障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)改變、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足；(2)抗NMDAR抗體陽(yáng)性，建議以基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)法(cell based assay，CBA)檢測(cè)腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)，若僅有血清標(biāo)本可供檢測(cè)，除了CBA結(jié)果陽(yáng)性，還需采用基于組織底物的實(shí)驗(yàn)法與培養(yǎng)神經(jīng)元進(jìn)行間接免疫熒光(indirect immunofluorescence assay，IFA)檢查予以最終確認(rèn)，且低滴度的血清陽(yáng)性(1∶10)不具有確診意義；(3)排除其他病因(如感染性疾病、代謝性或中毒性腦病、橋本腦病等)。

1.2方法 回顧性分析17例患者的全部住院資料，包括：(1)臨床癥狀和體征；(2)輔助檢查：血(尿)常規(guī)、血生化全套、甲狀腺功能全套、自身免疫全套、乙型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、抗鏈球菌溶血素O、血沉、C反應(yīng)蛋白、呼吸道病原體檢測(cè)、血液病毒全套(TORCH)、T-spot(結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè))；CSF常規(guī)細(xì)胞學(xué)及生化、CSF及血液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體[包括抗谷氨酸受體(NMDA型)、抗谷氨酸受體(AMPA1型及2型)、抗GABA B受體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI 1)及抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2(CASPR2)的抗體IgG]；血液腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白片段19以及糖類抗原125，153和199。另外，還有普通腦電圖(electroencephalogram,EEG)、胸部床旁X線或胸部CT、腹部彩超或者CT、頭顱MRI平掃+增強(qiáng)等檢查；(3)治療方法和療效；(4)隨訪資料：通過(guò)電話及門診復(fù)診進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、藥物使用情況及EEG等。

1.3抗NMDAR抗體檢測(cè) 患者血清及CSF免疫性腦炎相關(guān)抗體均由中國(guó)歐蒙公司檢測(cè)，采用細(xì)胞間接免疫熒光法原理，以鼠或人原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細(xì)胞為抗原基質(zhì)，與患者待檢血清(用1∶10 PBS稀釋)或CSF(原液)進(jìn)行抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，使用熒光素標(biāo)記的羊抗人抗IgG標(biāo)記NMDAR-IgG，通過(guò)熒光顯微鏡檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn) 17例患者均為急性或亞急性起病，13例(76.5%)患者于發(fā)病前1～2周有非特異性前驅(qū)感染癥狀，其中11例有頭痛(雙側(cè)顳葉或額葉中重度疼痛，搏動(dòng)性，不伴有嘔吐，在神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)后即快速自行緩解)、發(fā)熱(但不超過(guò)38.5 ℃)及上呼吸道感染癥狀(咳嗽、流涕)，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。17例患者均出現(xiàn)癇樣抽搐發(fā)作，其中4例(23.5%)以“癲癇發(fā)作”為首發(fā)癥狀，13例(76.5%)于發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)。在整個(gè)病程中，癲癇發(fā)作類型多樣，全面強(qiáng)直陣攣2例、復(fù)雜部分性發(fā)作5例、單純部分性發(fā)作10例，其中1例出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇發(fā)作多集中于發(fā)病3周內(nèi)。以“精神行為異?！睘槭装l(fā)癥狀3例，表現(xiàn)為妄想、言語(yǔ)錯(cuò)亂、躁動(dòng)、攻擊、緊張。出現(xiàn)錐體外系癥狀12例，表現(xiàn)為口、面、舌異常動(dòng)作7例，四肢不自主運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)異常3例，肢體不自主震顫2例(表1)。自主神經(jīng)功能障礙9例，表現(xiàn)為排尿困難、心動(dòng)過(guò)速、口腔和呼吸道分泌物增多。14例出現(xiàn)不同程度的意識(shí)水平下降，其中嗜睡9例、昏睡2例、淺昏迷1例、譫妄2例。8例患者于住院期間出現(xiàn)各種并發(fā)癥，包括醫(yī)院感染性肺炎、電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀、低氯血癥)、肝功能損害、泌尿系感染等。

2.2輔助檢查

2.2.1血液檢查結(jié)果 EB病毒、合胞病毒及肺炎支原體抗體IgM陽(yáng)性的患者分別有7，2，2例，乙型肝炎病毒表面抗原陽(yáng)性3例。17例患者血清免疫學(xué)指標(biāo)、抗鏈球菌溶血素O、T-spot、甲狀腺自身抗體及血液腫瘤標(biāo)志物均為陰性。13例(76.5%)血液抗NMDAR抗體陽(yáng)性(表1)。17例患者入院時(shí)心肝腎功能檢查均正常，住院期間有5例出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀、低氯血癥)、血丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶3倍以內(nèi)升高。行PPD試驗(yàn)共13例，其中正常9例，弱陽(yáng)性4例。

2.2.2CSF檢查 17例患者行腰椎穿刺檢查，15例顯示CSF壓力輕度升高，為(213.73±13.86)mmH2O(190～230 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)，2例正常。15例CSF細(xì)胞數(shù)輕度升高，為(19～89)×106L-1，平均(59.13±17.82)×106L-1，以淋巴細(xì)胞升高為主；3例CSF生化輕度異常，蛋白輕度升高，為(0.62±0.06)g/L(0.57～0.68 g/L)。13例(76.5%)CSF寡克隆區(qū)帶呈陽(yáng)性(相應(yīng)血液寡克隆區(qū)帶也呈陽(yáng)性)，余4例(23.5%)呈陰性。CSF結(jié)核菌抗酸染色及細(xì)菌、隱球菌和常見(jiàn)病毒等病原學(xué)檢查均陰性。17例均行CSF自身抗體檢查，其中抗AMPA1型、抗AMPA2型、抗GABA B受體、抗LGI 1及抗CASPR2的抗體IgG均為陰性，17例(100%)CSF檢查抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性(+～)(表1)。

2.2.3影像學(xué)檢查 7例患者在外院行顱腦CT平掃檢查未發(fā)現(xiàn)異常。17例患者均行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)檢查(圖1)，5例(29.4%)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)T2WI、Flair高信號(hào)(其中1例位于左側(cè)丘腦和海馬，1例位于雙側(cè)顳葉，1例位于左側(cè)近中顳葉及左側(cè)鄰近基底節(jié)區(qū)、左側(cè)額葉，1例位于左側(cè)額葉和丘腦、基底節(jié)，1例位于右側(cè)顳葉、島葉及鄰近額葉、基底節(jié)區(qū)病灶)，余12例無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn)。17例患者EEG檢查表現(xiàn)為慢波活動(dòng)增多，節(jié)律欠規(guī)整，其中3例(17.6%)伴癲癇樣活動(dòng)(表1)。心電圖檢查示9例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速，8例正常。胸腹部CT及腹部彩超等檢查均未發(fā)現(xiàn)異常腫物。

2.3治療和隨訪情況 患者均給予靜脈用丙種球蛋白(劑量0.4 g·kg-1·d-1×5 d)聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)500或1 000 mg/d靜脈滴注(具體初始劑量結(jié)合患者的自身情況而定，如體質(zhì)量及肝功能等)，連續(xù)靜脈滴注3～5 d，每隔3～5 d劑量減半，直至甲強(qiáng)龍為60 mg/d，后改口服甲潑尼松龍(美卓樂(lè)，意大利輝瑞公司)40 mg，每日頓服(每2周減5 mg)，并于門診隨訪。17例均予輸注(后期改口服)阿昔洛韋(療程共計(jì)3周)抗病毒治療。對(duì)于癲癇發(fā)作頻繁者，臨時(shí)靜脈給藥(地西泮、丙戊酸鈉注射液)，癥狀穩(wěn)定后口服丙戊酸鈉口服液(或緩釋片)或左乙拉西坦片、奧卡西平片控制癲癇發(fā)作(療程至少半年)。為改善錐體外系或減輕精神癥狀明顯的患者，住院期間短期口服鹽酸苯海索片和氟哌啶醇。17例患者住院時(shí)間為11～17 d(病程的第16～28 d)，出院時(shí)病情明顯好轉(zhuǎn)，意識(shí)正常，語(yǔ)言交流基本正常，無(wú)癲癇發(fā)作，不自主運(yùn)動(dòng)明顯減少或消失。出院后180 d電話和門診隨訪，患者恢復(fù)良好，無(wú)明顯后遺癥，回歸社會(huì)，參與原先工作。

表1 17例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料Tab 1 The clinical data of 17 patients with anti-NMDAR encephalitis

A，B：頭顱MRI平掃T2、Flair，示右側(cè)顳葉、島葉及鄰近額葉、基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)；C：增強(qiáng)掃描后未見(jiàn)強(qiáng)化；D，E：免疫治療后3月復(fù)查顱腦MRI平掃T2、Flair，示病灶基本消失.圖1 1例抗NMDAR腦炎患者(病例3)顱腦磁共振表現(xiàn)Fig 1 MR image of a patient with anti-NMDAR encephalitis

3 討 論

抗NMDAR腦炎的臨床癥狀復(fù)雜，起病兇險(xiǎn)、病情危重，具有潛在致命性，如早期開(kāi)展免疫治療，預(yù)后恢復(fù)良好[4]。早識(shí)別、早治療成為診治該疾病的關(guān)鍵。早期研究認(rèn)為，抗NMDAR腦炎是副腫瘤性腦炎[1-2]，且1/3以上患者合并惡性腫瘤，大部分為卵巢畸胎瘤[5]。近年來(lái)，多種病原體感染后誘發(fā)抗NMDAR腦炎的報(bào)道不斷增多，特別是單純皰疹病毒后腦炎可產(chǎn)生NMDAR抗體[6]。Armangue等報(bào)道，在新診斷單純皰疹病毒性腦炎的54例患者中，14例(26%)繼續(xù)發(fā)展為皰疹后腦炎，且對(duì)神經(jīng)元抗原產(chǎn)生抗體，以抗NMDAR抗體(64%)最常見(jiàn)[7]。其他的病原體，如帶狀皰疹病毒、HIV病毒、肺炎支原體、寄生蟲(chóng)等感染后也可誘發(fā)抗NMDAR腦炎[8-11]，但均未見(jiàn)合并卵巢畸胎瘤等腫瘤。本研究17例中，11例(64.7%)發(fā)病前有呼吸道感染癥狀，血液檢查示EB病毒、合胞病毒、肺炎支原體抗體陽(yáng)性，15例(88.2%)CSF檢查提示淋巴細(xì)胞性炎癥改變，17例均未檢出腫瘤。因此認(rèn)為感染因素是抗NMDAR腦炎重要的致病因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6-11]。其機(jī)制可能是感染后的炎癥反應(yīng)破壞了正常的大腦結(jié)構(gòu)及免疫保護(hù)機(jī)制，觸發(fā)了針對(duì)暴露在免疫系統(tǒng)中的神經(jīng)元表面NMDA受體的異常過(guò)度免疫應(yīng)答，即所謂的免疫風(fēng)暴[7]。

A：腦電圖表現(xiàn)：“→”示中至高波幅1.5～2.0 Hz銳慢樣放電；“”示彌漫性中波幅3～4Hz慢波活動(dòng); B：出院后6月復(fù)查腦電圖提示正常.圖2 1例抗NMDAR腦炎患者(病例1)腦電圖表現(xiàn)Fig 2 EEG fragments of a patient with anti-NMDAR encephalitis

本研究中，9例(52.9%)患者的前驅(qū)癥狀出現(xiàn)頭痛，且具有明顯特異性，即雙側(cè)顳葉或額葉中重度疼痛，搏動(dòng)性，不伴嘔吐，于明顯的精神神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后自行緩解。Tominaga等報(bào)道，該類型頭痛在抗NMDAR腦炎的前驅(qū)期出現(xiàn)，稱之為“前驅(qū)性頭痛”，認(rèn)為是抗NMDAR腦炎患者的一種獨(dú)特癥狀，推測(cè)頭痛和抗NMDAR腦炎的機(jī)制有關(guān)，抗體激活NMDAR，觸發(fā)GABA能神經(jīng)元的抑制作用，最終導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)散抑制[12]?！扒膀?qū)性頭痛”作為抗NMDAR腦炎的早期特異性臨床癥狀，善于識(shí)別應(yīng)用，可避免診療延誤。

本組資料中，17例抗NMDAR腦炎的CSF標(biāo)本抗NMDAR抗體(抗NMDAR-IgG抗體)均陽(yáng)性，確診了臨床疑似的自身免疫性腦炎，同時(shí)送檢血液中NMDAR抗體13例(76.5%)陽(yáng)性，表明CSF中NMDAR抗體檢測(cè)的敏感性高于血清，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13]，即在某些抗NMDAR腦炎患者中，僅能在CSF中檢測(cè)到抗體，其機(jī)制可能涉及鞘內(nèi)抗體的合成。對(duì)于免疫介導(dǎo)的疾病，選擇合適的抗體及其檢測(cè)方法至關(guān)重要。Hara等認(rèn)為，IgG型抗體相對(duì)抗NMDAR腦炎具有高度特異性，可導(dǎo)致NMDAR水平降低[14]。IgA或IgM抗體呈非特異性生成，推薦應(yīng)用抗原底物基于CBA檢測(cè)抗體，提高特異度及靈敏度。因此，筆者建議：(1)抗NMDAR腦炎初步診斷時(shí)，僅檢查血清抗體是不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，?yīng)納入CSF抗體的測(cè)定。(2)存在典型臨床癥狀綜合癥，但血清抗體卻是陰性，或血清陽(yáng)性和CSF抗體陰性同時(shí)存在，應(yīng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果表示懷疑，復(fù)查是必要的，建議采用CBA方法檢測(cè)抗體。

本研究中，17患者的EEG均存在異常表現(xiàn)，呈非特異性的慢波活動(dòng)增多，高于外周血抗體陽(yáng)性的比例(76.5%)及頭顱MRI異常的比例(29.4%)，可認(rèn)為EEG評(píng)估抗NMDAR腦炎具有較高的敏感度。Sonderen等報(bào)道了抗NMDAR腦炎患者最常見(jiàn)的EEG異常是彌漫性或局灶性慢波，EEG異常的敏感度達(dá)96%，高于血清抗體的陽(yáng)性結(jié)果(87%)及顱腦MRI的靈敏度(33%)[15]。有學(xué)者認(rèn)為，抗NMDAR抗體與NMDAR相互作用，降低谷氨酸能突觸功能，細(xì)胞去極化縮短，神經(jīng)元興奮性降低，導(dǎo)致非特異性慢波出現(xiàn)[16]。因此，建議所有臨床表現(xiàn)疑似抗NMDAR腦炎的病例均應(yīng)進(jìn)行EEG檢查，特別是CSF抗體檢查需要更多時(shí)間，而頭顱MRI陽(yáng)性率又比較低時(shí)，EEG評(píng)估的意義可能更大。但因其特異度低，故臨床實(shí)際應(yīng)用受限。

癲癇是基于臨床癥狀診斷的，17例患者均出現(xiàn)臨床癲癇發(fā)作，但EEG顯示癲癇樣電活動(dòng)僅3例(17.6%)，這似乎不正常。原因可能是：致癇區(qū)高度局限性，或位于深部位置，如外側(cè)裂周區(qū)，影響了陽(yáng)性率；也可能是在復(fù)雜危重臨床癥狀的背景下，部分異常運(yùn)動(dòng)障礙可能類似于癲癇發(fā)作，為避免癲癇持續(xù)狀態(tài)或其他臨床原因，而進(jìn)行了假定治療。所以臨床工作中必須深刻認(rèn)識(shí)癲癇及抗NMDAR腦炎的背景知識(shí)，才能闡明這些癲癇樣運(yùn)動(dòng)是否起源于癲癇，更應(yīng)重視EEG的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。當(dāng)然更重要的是要明確NMDAR與癲癇發(fā)生的潛在機(jī)制及其特定的網(wǎng)絡(luò)參與情況，可惜相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少且觀點(diǎn)存在不確定性。

抗NMDAR腦炎是公認(rèn)的免疫治療反應(yīng)性疾病，啟動(dòng)免疫治療是關(guān)鍵的。本組17例患者臨床傾向免疫性腦炎的診斷后，即參照中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)，啟動(dòng)一線免疫治療方案[17]，結(jié)合臨床療效及后續(xù)抗體檢測(cè)報(bào)告，繼續(xù)免疫治療，做到早期規(guī)范用藥。文獻(xiàn)報(bào)道，感染因素與抗NMDAR抗體具有非常密切的潛在聯(lián)系。因此，本組病例也給予阿昔洛韋抗炎治療，阻斷可能的免疫觸發(fā)因素。出院后隨訪180 d，患者無(wú)復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)后遺癥，轉(zhuǎn)歸好。本組病例也印證了抗NMDAR腦炎是一種潛在的致命性疾病，如果在疾病的早期開(kāi)始治療，則可以完全康復(fù)。

本研究是基于單中心的回顧性研究，樣本量相對(duì)少且集中，后續(xù)研究將擴(kuò)大樣本量，隨訪監(jiān)測(cè)可能潛在的腫瘤，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究未發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)的畸胎瘤。為評(píng)估抗NMDAR抗體陽(yáng)性是否僅是感染后抗體陽(yáng)性的一種附帶現(xiàn)象，筆者也將開(kāi)展病毒性腦炎后數(shù)周患者的CSF及血液抗神經(jīng)元自身抗體檢測(cè)，特別關(guān)注未復(fù)發(fā)及無(wú)神經(jīng)癥狀惡化的病例。