盧謙益

作者單位：215006 江蘇省蘇州市，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科

國際糖尿病聯(lián)盟在2015年全球糖尿病視網(wǎng)膜病變調(diào)查報(bào)告中指出，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)在糖尿病人群中的發(fā)病率約為5%，是糖尿病患者失明的主要原因。截至2015年，中國DME患者已突破540萬人；預(yù)計(jì)到2040年，中國DME患者將達(dá)到750多萬人[1]。DME直接損害患者的視力且影響巨大，因此探索其發(fā)病機(jī)制和有效治療藥物一直是臨床研究的焦點(diǎn)。

長期以來，人們認(rèn)為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在DME發(fā)病機(jī)制如炎癥和新生血管中扮演重要角色[2-3]；目前，靶向抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普等已廣泛應(yīng)用于DME治療；同時(shí)，新型抗VEGF藥物仍在不斷研發(fā)中。阿柏西普(Aflibercept)眼內(nèi)注射溶液是一種由人VEGF受體的結(jié)合區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段(Fc)融合而成的重組融合蛋白。2018年2月在中國獲批。本次我們收集15例(15眼)DME患者資料，初步探索阿柏西普治療DME的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料2018年6月至7月來我院眼科就診，經(jīng)裂隙燈眼底檢查、黃斑區(qū)光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)和熒光眼底血管造影確診的DME患者共15例15眼，男8例(8眼)，女7例(7眼)，年齡42～67(53.60±7.14)歲；病程5～22(14.80±4.54)a；屈光度-6.50～+3.00(-1.82±3.56)D。病例選擇時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有眼底病史者，如各種類型視網(wǎng)膜脫離、急性視網(wǎng)膜壞死等；(2)全身疾病合并眼底病變者，如各種類型白血病、惡性腫瘤等；(3)屈光介質(zhì)不清影響觀察者，如核性白內(nèi)障、角膜廣泛白斑等；(4)既往行內(nèi)眼手術(shù)或激光治療者；(5)既往行玻璃體內(nèi)藥物注射治療者。

1.2方法

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)流程準(zhǔn)備術(shù)前工作。術(shù)前向患者及家屬充分解釋治療過程，包括治療目的、方法、可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，并交代清楚治療前后的注意事項(xiàng)。術(shù)前3 d雙眼滴左氧氟沙星滴眼液，每天4～6次。手術(shù)當(dāng)天，術(shù)前30 min術(shù)眼滴復(fù)方托吡卡胺滴眼液，每5 min 1次，至瞳孔充分散開。麻醉采用鹽酸丙美卡因滴眼液，術(shù)前滴3次。

1.2.2注射流程按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)流程消毒鋪巾。抽取阿柏西普50 μL，于顳下方距角鞏膜緣3.5 ～ 4.0 mm處睫狀體平坦部勻速進(jìn)針，以在瞳孔區(qū)能見到針尖為最佳，將藥物勻速注入玻璃體內(nèi)。拔出針頭后用棉簽壓迫進(jìn)針口10～20 s，觀察近視力有無變化及有無眼痛等不適；妥布霉素地塞米松眼膏涂眼，清潔包扎。

1.2.3術(shù)后隨訪在注射前和注射后1個(gè)月、2個(gè)月門診復(fù)查時(shí)，分別檢查患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)和眼壓，OCT檢查記錄黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central foveal thickness，CFT)等。密切觀察有無并發(fā)癥，如眼壓升高、感染、交感性眼內(nèi)炎等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)，各項(xiàng)檢測指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后的數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1術(shù)前術(shù)后BCVA比較患者術(shù)前BCVA為0.31±0.12；阿柏西普玻璃體內(nèi)注射術(shù)后1個(gè)月BCVA為0.44±0.12，和術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)；術(shù)后2個(gè)月BCVA為0.53±0.13，和術(shù)前相比差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。但術(shù)后兩組數(shù)據(jù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。

2.2術(shù)前術(shù)后CFT比較黃斑區(qū)OCT檢查顯示，術(shù)前CFT為(354.30±89.52)μm；阿柏西普玻璃體內(nèi)注射術(shù)后1個(gè)月CFT為(233.10±49.54)μm，顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；術(shù)后2個(gè)月CFT為(198.60±41.88)μm，顯著低于術(shù)前，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。術(shù)后2個(gè)月CFT顯著低于術(shù)后1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。

2.3術(shù)前術(shù)后眼壓比較Goldman眼壓計(jì)檢查提示，術(shù)前眼壓為(15.13±3.36)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)。阿柏西普玻璃體內(nèi)注射術(shù)后1個(gè)月眼壓為(15.40±2.17)mmHg，術(shù)后2個(gè)月為(15.00±2.39)mmHg，術(shù)后兩組數(shù)據(jù)間以及與術(shù)前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

3 討論

DME是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，也是引起糖尿病患者視覺障礙的主要原因之一。據(jù)報(bào)道，在20～79歲糖尿病視網(wǎng)膜病變?nèi)巳褐?，DME的發(fā)病率約為6.8%[4]。DME的特征性改變是血-視網(wǎng)膜屏障破壞，包括周細(xì)胞丟失和內(nèi)皮細(xì)胞連接破壞，因此被認(rèn)為是一種炎癥性病變。目前，臨床治療DME的主要方案包括視網(wǎng)膜光凝、激素和抗VEGF藥物。其中，抗VEGF藥物已引起臨床醫(yī)師高度重視，并在國際糖尿病治療指南中占據(jù)越來越重要的地位。

VEGF于1989年被首次發(fā)現(xiàn)，并被定義為滲透因子，現(xiàn)在被認(rèn)為是新生血管標(biāo)志性因子，各種抗VEGF藥物正在不斷探索開發(fā)中。目前，抗VEGF藥物如雷珠單抗和康柏西普已廣泛應(yīng)用于眼科臨床。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者玻璃體和血清中表達(dá)水平顯著增高[5-6]，且玻璃體切割術(shù)前經(jīng)玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗可有效降低嚴(yán)重增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(severe proliferative diabetic retinopathy，sPDR)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率[7]。此外，我們還回顧性分析對(duì)比雷珠單抗和康柏西普對(duì)sPDR患者行玻璃體切割術(shù)后并發(fā)癥的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均可顯著提高sPDR患者玻璃體切割術(shù)后BCVA，并可顯著降低術(shù)后并發(fā)癥，如玻璃體出血和新生血管性青光眼等。但是，雷珠單抗僅與VEGF-A結(jié)合，而阿柏西普可與VEGF-A、VEGF-B及PlGF二聚體結(jié)合，因此靶點(diǎn)更廣[8-9]。阿柏西普與VEGF165結(jié)合的親和力要顯著高于雷珠單抗和貝伐單抗[8]。并且，單次玻璃體內(nèi)注射阿柏西普的濃度為40 g·L-1，是雷珠單抗和康柏西普濃度的4倍。此外，F(xiàn)auser等[10]報(bào)道，阿柏西普抑制眼內(nèi)VEGF-A的平均有效時(shí)間為71 d；Muether等[11]報(bào)道，雷珠單抗抑制眼內(nèi)VEGF-A的平均有效時(shí)間為30 d。因而，阿柏西普的生物活性持久，作用時(shí)間更長。

本研究的主要缺陷在于單中心、小樣本研究，雖然國內(nèi)前期臨床試驗(yàn)已完成，但仍需要多中心、大樣本的研究來進(jìn)一步檢驗(yàn)與核實(shí)。此外，鑒于糖尿病患者視網(wǎng)膜長期處于高糖狀態(tài)，諸多復(fù)雜信號(hào)通路參與視網(wǎng)膜代謝過程[2-3，12]；本研究針對(duì)DME患者玻璃體內(nèi)注射兩次藥物便收集數(shù)據(jù)，其他輔助治療相關(guān)因素如視網(wǎng)膜激光光凝和口服藥物等尚未排除，故有待后續(xù)基礎(chǔ)研究深入探索。但據(jù)初步觀察，阿柏西普可顯著改善DME患者的視力，提高患者生活質(zhì)量。