劉徹 ，艾力·賽丁，蘇鵬程 (通信作者)

1 石河子大學(xué)研究生院 (新疆石河子 832000)；2 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺科(新疆烏魯木齊 830000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是威脅女性生命健康的第一大原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，乳腺癌是亞洲女性發(fā)病第一位的惡性腫瘤，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的7%～10%，呈現(xiàn)出發(fā)病率持續(xù)上升[2]、患病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增加而增加的特點(diǎn)[3]。我國(guó)可能成為全球乳腺癌新發(fā)病例最多的國(guó)家[4]。作為臨床常見癌癥，乳腺癌屬于一種生物學(xué)特性高度分子異質(zhì)性的全身性疾病[5]，其所表達(dá)的雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,C-erbB-2,HER2/neu)，不僅是乳腺癌的重要標(biāo)志性因子，更是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，對(duì)于指導(dǎo)術(shù)后化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療具有重要價(jià)值[6-7]?，F(xiàn)就新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)對(duì)乳腺癌患者ER、PR、C-erbB-2表達(dá)的影響進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌患者的新輔助化療

乳腺癌患者通常術(shù)后進(jìn)行常規(guī)輔助化療，而新輔助化療是指在實(shí)施局部治療方法(如手術(shù)或放療)前所做的全身化療。乳腺癌患者的新輔助化療能夠有效殺滅病灶癌細(xì)胞，縮小手術(shù)范圍，降低臨床分期，提高保乳率，降低局部復(fù)發(fā)率，是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，也可應(yīng)用于能手術(shù)的早期乳腺癌患者[8]。有研究報(bào)道，乳腺癌患者新輔助化療有效率可達(dá)70%～80%，10%～20%可獲得病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)[9]。常規(guī)化療作為乳腺癌患者的一種治療方法，雖具有一定效果，但約有20%的患者對(duì)新輔助化療不敏感[10]，且長(zhǎng)期使用氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺及表阿霉素等化療藥物會(huì)使患者的耐受性變差，發(fā)生脫發(fā)、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。金萍艷[11]研究認(rèn)為，在眾多的化療方案中，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案新輔助化療治療乳腺癌患者的效果較突出。蒽環(huán)類藥物被視為乳腺癌患者聯(lián)合化療的基石,目前新輔助化療多推薦以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。呂鋒等[8]研究顯示，采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類方案進(jìn)行新輔助化療的患者，其總有效率為73.33% ，優(yōu)于采用EC(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)方案進(jìn)行治療的患者(總有效率53.33%)(P<0.05)。且治療后的ER、PR陽性表達(dá)程度均明顯優(yōu)于采用EC方案進(jìn)行治療的患者(P<0.05)。肖秀蘭和任統(tǒng)偉[12]研究認(rèn)為，蒽環(huán)類為主序貫紫杉醇新輔助化療方案治療三陰乳腺癌患者能明顯提高患者的有效率和5年生存率，且不增加患者的不良反應(yīng)。

2 乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR的表達(dá)

ER基因定位于q27和q24之間的第6對(duì)染色體的短臂上，野生型ER蛋白與雌二醇具有很高的親和性。PR是一種配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，屬于甾醇類受體家族。乳腺的正常發(fā)育有賴于多種內(nèi)分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互協(xié)調(diào)，激素可維持乳腺的生長(zhǎng)、發(fā)育及泌乳功能，同時(shí)也與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。激素依賴性乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能，其發(fā)生和發(fā)展受內(nèi)分泌的影響及調(diào)控，雌激素是乳腺細(xì)胞增殖最主要的興奮劑,黃體酮(孕酮)也會(huì)一同作用，增加乳腺細(xì)胞增殖的比率，其中雌酮及雌二醇對(duì)乳腺癌的發(fā)病有直接關(guān)系[13]。

金光華等[14]收集了接受新輔助化療的乳腺癌患者215例，其中59例手術(shù)后確認(rèn)已達(dá)到病理完全緩解，剩余156例中63例出現(xiàn)新輔助化療前后激素受體表達(dá)的不一致。其中ER、PR表達(dá)發(fā)生改變的分別為37例(23.7%)、48例(30.8%)。Li等[15]研究了120例ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者，并應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)新輔助化療前后ER、PR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ER、PR在新輔助化療前后的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，即新輔助化療不能改變ER、PR的表達(dá)。Qin等[16]、王紅梅等[17]等均報(bào)道乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR狀態(tài)的改變差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國(guó)內(nèi)外某些研究發(fā)現(xiàn)，部分患者ER、PR的狀態(tài)隨著新輔助化療的進(jìn)行而改變[18-19]。雖然新輔助化療前后PR的陽性率下降，但相關(guān)性分析顯示新輔助化療前后PR陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之研究結(jié)果相反的是，在Zhou等[20]的研究中分別比較了345例行新輔助化療的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)化療后PR陽性率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 乳腺癌患者新輔助化療前后C-erbB-2的表達(dá)

C-erbB-2癌基因位于第17號(hào)染色體q21帶上，是具有酪氨酸激酶活性的調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及分化的細(xì)胞。Avci等[21]研究表示，新輔助化療后C-erbB-2狀態(tài)顯著變化，新輔助化療能降低乳腺癌患者的C-erbB-2表達(dá)。而Shuai和Ma[22]研究認(rèn)為，ER和PR在新輔助化療后常發(fā)生變化，而C-erbB-2則更為穩(wěn)定。

4 乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR、C-erbB-2的表達(dá)不一致率

陳勝等[23]研究了137例浸潤(rùn)性乳腺癌患者，通過免疫組織化學(xué)方法測(cè)定新輔助化療前后組織中ER、PR、C-erbB-2的表達(dá)，結(jié)果顯示，新輔助化療前后ER、PR、C-erbB-2的一致率分別為88.32%、83.21%、94.16%，ER、PR和C-erbB-2在新輔助化療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

Xian等[24]對(duì)術(shù)前均行ER、PR和C-erbB-2生物標(biāo)志物檢測(cè)的154例資料進(jìn)行研究，術(shù)后發(fā)現(xiàn)83例檢測(cè)到至少一個(gè)前后重復(fù)的標(biāo)志物。在這83例中，25例存在生物標(biāo)志物狀態(tài)的改變。

5 乳腺癌患者新輔助化療療效與ER、PR、C-erbB-2的關(guān)系

目前在對(duì)乳腺癌的研究中顯示，乳腺癌的分化程度與ER和PR均有著重要的聯(lián)系；激素受體陽性表達(dá)是一個(gè)好的預(yù)后指標(biāo)[25]。在候芃芬等[26]的研究中，ERa和PR的表達(dá)主要隨著臨床腫瘤的分期增高而發(fā)生顯著變化(陽性表達(dá)減少)，進(jìn)一步證實(shí)了ERa與PR陽性表達(dá)對(duì)于乳腺癌患者的預(yù)后有著良好的指導(dǎo)意義。ER、PR的表達(dá)狀態(tài)不僅為今后患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療提供依據(jù),也可以預(yù)測(cè)化療敏感度，Jin等[27]認(rèn)同此觀點(diǎn)。Nishimukai等[28]研究還表明對(duì)于ER(+)和C-erbB-2(-)的乳腺癌患者，低PR表達(dá)是預(yù)后差的獨(dú)立相關(guān)因子，也就是說低PR表達(dá)的乳腺癌患者對(duì)化療不敏感。Sivasanker等[29]研究認(rèn)為，ER陰性的腫瘤患者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)優(yōu)于ER陽性患者。

研究表明20%～30%的乳腺癌患者C-erbB-2明顯擴(kuò)增或過表達(dá)，對(duì)新輔助化療及分子靶向治療反應(yīng)性好，可以獲得更好的pCR[30]。

6 結(jié)語

通過國(guó)內(nèi)外大量研究表明，新輔助化療前后ER、PR及C-erbB-2的表達(dá)是否發(fā)生改變沒有統(tǒng)一的結(jié)論。因?yàn)樾螺o助化療前后ER、PR檢測(cè)的不一致，所以手術(shù)后標(biāo)本行免疫組化十分必要，這有助于決定進(jìn)一步輔助治療的方案?，F(xiàn)階段乳腺癌患者的治療步入精準(zhǔn)化時(shí)代，在新輔助化療后，ER、PR及C-erbB-2的表達(dá)變化對(duì)于全身治療方案的影響仍無定論。因此，進(jìn)一步了解新輔助化療研究對(duì)乳腺癌患者ER、PR和C-erbB-2的表達(dá)有無影響有很重要的臨床意義。