陳葉飛綜述，吳旦斌，孫英新，姜希娟審校

作者單位：300193天津，天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院[陳葉飛（醫(yī)學(xué)博士研究生）、吳旦斌、孫英新、姜希娟]

0 引 言

19世紀(jì)，Rouget首次提出周細(xì)胞（pericyte）的概念，即包繞在小靜脈及毛細(xì)血管基膜的一類壁細(xì)胞，因此，周細(xì)胞又稱為Rouget細(xì)胞；隨后Zimmermann根據(jù)周細(xì)胞位于血管周圍的特性，將其命名為周細(xì)胞并沿用至今。周細(xì)胞最初被證明與血管收縮，調(diào)控局部微血管的管流量有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間通過緊密連接，可影響血管生成、血腦屏障通透性、脈管系統(tǒng)穩(wěn)定、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移及分化等過程［1-2］；可參與調(diào)節(jié)人體生理病理過程的各方面，與微血管屏障相關(guān)疾病密切相關(guān)。在不同組織中，周細(xì)胞作用不盡相同，本文主要就周細(xì)胞在腦神經(jīng)病變、心血管疾病、糖尿病血管改變及腫瘤等微血管疾病中的作用作一綜述。

1 周細(xì)胞的生物學(xué)特性

1.1 周細(xì)胞的起源 周細(xì)胞存在異質(zhì)性，目前認(rèn)為不同組織器官的周細(xì)胞可能具有不同的胚胎起源［3］。在胚胎發(fā)生過程中，周細(xì)胞來源于軸旁中胚層與側(cè)中胚層，更確切的講來源于胚臟壁與體節(jié)。Pouget等［4］通過體節(jié)異體移植實驗證實了主動脈周細(xì)胞主要來源于體節(jié)。Cappellari等［5］總結(jié)了主動脈流出道、頭部及胸腺的周細(xì)胞來源于神經(jīng)嵴，而內(nèi)臟血管的周細(xì)胞來源于間皮細(xì)胞，即覆蓋在胸膜、腹膜及心包膜的單層扁平上皮。有研究者認(rèn)為周細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞同屬于血管壁細(xì)胞，起源于間充質(zhì)干細(xì)胞［6］。Yamanishi等［7］通過動物實驗進(jìn)一步證實了神經(jīng)嵴細(xì)胞在周細(xì)胞的形成中扮演重要角色，提示周細(xì)胞的異質(zhì)性與組織器官及細(xì)胞所依賴的微環(huán)境密切相關(guān)。但周細(xì)胞的起源目前尚無明確定論，有待進(jìn)一步探索。

1.2 周細(xì)胞的生物標(biāo)志物 周細(xì)胞在不同的組織中起源不同，且在同一組織中也存在異質(zhì)性。周細(xì)胞可表達(dá)多種生物標(biāo)志物，但大都缺少特異性。在腦組織中，可通過免疫染色的方法標(biāo)記α-平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）、周細(xì)胞氨基肽酶N、血小板衍生生長因子β受體（plateletderived growth factor beta receptor，PDGFRβ）、硫酸軟骨蛋白聚糖NG2以及G蛋白信號調(diào)節(jié)因子5等蛋白分子來鑒別周細(xì)胞［2］。Smyth等［8］利用腦組織切片染色及腦組織原代細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)人類腦組織中周細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞生物標(biāo)志物的差異。因此，可根據(jù)壁細(xì)胞之間蛋白表達(dá)差異進(jìn)行細(xì)胞分選。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)人與嚙齒動物腦組織中周細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)也存在一定差異。最新研究表明人心臟周細(xì)胞（human heart pericytes，hHPs）表達(dá)CD146、NG2、PDGFRβ、αSMA和平滑肌肌球蛋白重鏈，但不表達(dá)CD31、CD34、CD144和vWF，這使得hHPs與內(nèi)皮細(xì)胞得以鑒別區(qū)分［9］；同時Chen等［10］在hHPs中未檢測到CD117或Wt1的表達(dá)，而多能心臟前體細(xì)胞可表達(dá)CD117，心外膜祖細(xì)胞可表達(dá)Wt1，這也表明hHPs可通過上述標(biāo)志物分別與心臟前體細(xì)胞及心外膜祖細(xì)胞進(jìn)行區(qū)分。

目前為止，周細(xì)胞鑒別無單一生物標(biāo)志物，而多采用聯(lián)合方法：如形態(tài)學(xué)、原位解剖定位、兩個或多個標(biāo)記物共表達(dá)的抗原譜以及功能特性等。因此，周細(xì)胞的鑒別是周細(xì)胞研究的難點，也是研究其作用機(jī)制的最大阻礙和未來研究需要努力攻克的難題。

2 周細(xì)胞與腦神經(jīng)疾病

周細(xì)胞是血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的重要組成成分，此處周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的比例高達(dá)1∶1［1］。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元在位置與功能上存在密切聯(lián)系。研究表明周細(xì)胞數(shù)量、覆蓋率及功能等因素可直接影響B(tài)BB完整性、也可調(diào)控血管生成、控制腦灌流，并參與神經(jīng)炎癥和干細(xì)胞活動。周細(xì)胞還可通過收縮功能，調(diào)控微粒在血管中流動，可阻止一些分子尤其是大分子進(jìn)入大腦中，以免對大腦造成損傷。因此，近年來，周細(xì)胞對腦神經(jīng)疾病的作用意義成為研究者關(guān)注的熱點。

2.1 周細(xì)胞與阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD） AD是老年人癡呆的主要類型，細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白磷酸化聚集導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是其特征性改變。神經(jīng)血管單元和BBB的破壞可導(dǎo)致淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的沉積，在AD發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。BBB完整性受多種因素的影響，近期研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞是構(gòu)成BBB的重要細(xì)胞，其通過多環(huán)節(jié)維持BBB結(jié)構(gòu)和功能的正常。Sagare等［11］利用PDGFRβ轉(zhuǎn)基因周細(xì)胞缺失小鼠與Aβ前體蛋白（APPsw/0）轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型進(jìn)行了一系列實驗研究，結(jié)果表明周細(xì)胞缺失促進(jìn)APPsw/0小鼠中Aβ40、Aβ42大量沉積，加速腦血管淀粉樣變，誘發(fā)AD早期神經(jīng)元缺失及Tau蛋白在神經(jīng)元沉積；同時，證實在APPsw/0小鼠中周細(xì)胞可增強(qiáng)Aβ清除能力。Xu等［12］證實了AD模型小鼠存在周細(xì)胞缺失，而Aβ通過激活ERK1/2 MAPK信號通路抑制周細(xì)胞的增殖與成熟。因此，如何募集周細(xì)胞并促使其成熟，將對AD發(fā)病機(jī)制的研究及臨床治療提供新的研究思路。

2.2 周細(xì)胞與中風(fēng) 近年來，研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞參與中風(fēng)的病理進(jìn)程，在疾病進(jìn)展及恢復(fù)中通過多環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用［13］。周細(xì)胞減少可損害腦血管完整性而誘導(dǎo)出血性中風(fēng)；一旦發(fā)生出血性腦中風(fēng)，周細(xì)胞可收縮毛細(xì)血管，減少病變區(qū)域的出血量［14］。在中風(fēng)恢復(fù)階段，一方面周細(xì)胞通過高表達(dá)血管內(nèi)皮 生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以增加毛細(xì)血管密度和周細(xì)胞覆蓋率，改善腦能量狀態(tài)和血流量，最終減少腦梗死面積［15］；另一方面，周細(xì)胞在PDGFB-PDGFRβ軸的作用下，被募集到新生血管并覆蓋于內(nèi)皮細(xì)胞，促使新生血管成熟，可減少血管滲漏并穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)。但也有研究認(rèn)為血管生成與出血性中風(fēng)存在正相關(guān)，而周細(xì)胞在出血性中風(fēng)中的血管生成作用有待進(jìn)一步研究?？梢姡芗?xì)胞可通過多環(huán)節(jié)參與中風(fēng)發(fā)生發(fā)展及恢復(fù)等多個環(huán)節(jié)。

2.3 周細(xì)胞與其他腦神經(jīng)疾病 Padel等［16］對亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease，HD）小鼠模型及患HD患者死后的腦切片進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞在HD疾病早期異?；罨皵?shù)量增加，且周細(xì)胞活化先于神經(jīng)元丟失。因此，周細(xì)胞的變化可能是HD血管改變的關(guān)鍵因素，為探索HD的治療提供新的研究方向。周細(xì)胞也與帕金森病（Parkinson's disease，PD）有關(guān)，研究證明周細(xì)胞在PD模型小鼠的紋狀體中被激活，但可被PDGF-BB逆轉(zhuǎn)，腦周細(xì)胞的調(diào)節(jié)可能提升PDGF-BB誘導(dǎo)的神經(jīng)修復(fù)作用［17］。最新研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞與偏頭痛相關(guān)，周細(xì)胞中鈣離子的變化引起局部血流改變是引起偏頭痛發(fā)生的關(guān)鍵因素，也是未來治療偏頭痛的研究方向［18］。

3 周細(xì)胞與心血管疾病

近年來，研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞可參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，主要與致動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血、心肌缺血再灌注后無復(fù)流，心肌纖維化等病理過程有關(guān)。

3.1 周細(xì)胞與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出血 動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性心腦血管疾病的基本病理基礎(chǔ)，AS斑塊不穩(wěn)定繼發(fā)血栓形成，使受累血管管腔急劇減小，是“罪犯斑塊”引發(fā)急性心腦血管事件的重要機(jī)制。周細(xì)胞與AS的關(guān)系主要體現(xiàn)在其數(shù)量和功能影響斑塊穩(wěn)定性，在AS不穩(wěn)定斑塊中，可觀察到出血區(qū)域的新生血管周細(xì)胞覆蓋率不足、缺乏基膜及周細(xì)胞覆蓋，導(dǎo)致血管通透性增大，將血液滲漏到斑塊內(nèi)造成斑塊內(nèi)出血。Tanaka等［19］研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄患者斑塊內(nèi)出血面積較大者，其斑塊內(nèi)新生血管的周細(xì)胞數(shù)明顯減少，也證實了周細(xì)胞與AS斑塊內(nèi)出血存在相關(guān)性。De等［20］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)阻斷VEGFR2可增加斑塊內(nèi)新生血管的周細(xì)胞覆蓋率，進(jìn)而促進(jìn)新生血管成熟而抑制斑塊內(nèi)出血，提示增加周細(xì)胞覆蓋率是防治斑塊內(nèi)出血的潛在途經(jīng)。

3.2 周細(xì)胞與心肌缺血再灌注后無復(fù)流 擴(kuò)冠、溶栓、搭橋等是冠狀動脈狹窄所致心肌缺血恢復(fù)血流的重要治療手段，但即使上游動脈中恢復(fù)血流后，部分患者冠狀動脈微血管灌注依然處于“無復(fù)流現(xiàn)象”，直接影響治療效果。因此，改善微血管血流是治療心肌缺血的重要方法。無復(fù)流的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞參與心肌缺血后的無復(fù)流發(fā)生。O'farrell等［21］閉塞大鼠冠狀動脈隨后進(jìn)行再灌注，發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管阻塞部位周細(xì)胞覆蓋豐富，毛細(xì)血管直徑減少37%；運用使周細(xì)胞松弛的腺苷后，毛細(xì)血管直徑增加21%，毛細(xì)血管阻滯減輕了25%，灌流量增加了57%。因此，周細(xì)胞可加重心肌無復(fù)流現(xiàn)象，松弛周細(xì)胞可增加毛細(xì)血管灌流量。hHPs可能是改善再灌注心肌無復(fù)流的新型治療靶標(biāo)。Costa等［22］等對上述研究進(jìn)行分析，認(rèn)為盡管周細(xì)胞參與無復(fù)流現(xiàn)象，但涉及的分子及細(xì)胞機(jī)制仍有待深入研究。

3.3 周細(xì)胞與其他心血管疾病 周細(xì)胞可通過分泌炎癥介質(zhì)及成纖維細(xì)胞活化生長因子參與心肌纖維化；Katare等［23］將人腿靜脈擴(kuò)張的周細(xì)胞移植入小鼠心肌梗死周圍區(qū)域的血管周圍，發(fā)現(xiàn)其可釋放抑制間質(zhì)纖維化的因子。由此可見，心臟本身的周細(xì)胞與移植的周細(xì)胞在心肌纖維化中的作用截然不同，其具體原因及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。在肺動脈高壓模型中，也觀察到了周細(xì)胞在微血管的覆蓋率增加；且周細(xì)胞的極性發(fā)生變化，使內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞之間的相互作用受損并導(dǎo)致小血管丟失［24］。

4 周細(xì)胞與糖尿病血管病變

糖尿病最常見的并發(fā)癥是糖尿病血管病變，這亦是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。其中常見的有心腦血管等大血管病變及腎、視網(wǎng)膜等微血管病變。

4.1 周細(xì)胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR） DR是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率約占糖尿病患者的35%［25］。DR微血管主要表現(xiàn)為周細(xì)胞脫落、基膜增厚及視網(wǎng)膜毛細(xì)血管血流改變，這些變化將導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏、黃斑水腫及血管閉塞，此時處于DR非增殖期，又稱為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）；毛細(xì)血管閉塞進(jìn)一步引起血管缺氧，局部VEGF-A等因子上調(diào)，失去周細(xì)胞調(diào)控的內(nèi)皮細(xì)胞不斷增生并誘導(dǎo)不成熟血管新生，由NPDR發(fā)展為增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）［26］。在PDR中，新生血管對視網(wǎng)膜產(chǎn)生危害，可引起纖維增生，甚至導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫落，嚴(yán)重者視力下降甚至完全失明。因此，周細(xì)胞丟失不僅是DR早期特征，在晚期PDR中，周細(xì)胞的缺失會進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜病變。DR可導(dǎo)致糖尿病性黃斑水腫（diabetes mellitus，DME），視網(wǎng)膜黃斑區(qū)富含感受光和顏色的視錐細(xì)胞，該區(qū)域血管滲漏導(dǎo)致視錐細(xì)胞受損，前者是糖尿病患者喪失視力的主要原因［27］。DME的主要特征是血管視網(wǎng)膜屏障的改變，其特點為周細(xì)胞丟失及內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接受損［28］。周細(xì)胞的喪失可能與早期糖尿病患者PDGF-B的改變有關(guān)。由于周細(xì)胞通過釋放并激活轉(zhuǎn)化生長因子-β抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，在DR中，周細(xì)胞丟失導(dǎo)致局灶性內(nèi)皮細(xì)胞增殖，嚴(yán)重者可形成微動脈瘤。周細(xì)胞是視網(wǎng)膜及其微脈管系統(tǒng)的重要組成部分，維持內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間相互作用平衡至關(guān)重要。

4.2 周細(xì)胞與糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN） DN是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎病的主要原因。DN病理特征主要表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小球基膜增厚、足細(xì)胞丟失及腎小管基膜間質(zhì)纖維化［29］。周細(xì)胞位于腎臟管狀系統(tǒng)中，腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞均為特殊周細(xì)胞樣細(xì)胞，對維持腎小球結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定腎小球功能有重要作用［30］。基于腎小球系膜細(xì)胞對腎小球血流量及濾過率的調(diào)節(jié)，其被認(rèn)為是由未成熟的周細(xì)胞分化而來［31］，足細(xì)胞來源于周細(xì)胞有絲分裂［30］。在一些模型中證實了腎小球系膜細(xì)胞功能障礙是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。Hu等［32］實驗表明C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3可減少高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的堆積，可能成為DN的潛在治療靶點。足細(xì)胞的脫落加重DN進(jìn)展，而足細(xì)胞的損傷在疾病進(jìn)展中是不可逆的。足細(xì)胞脫落的主要機(jī)制為高糖狀態(tài)下誘導(dǎo)ROS生成，影響線粒體功能進(jìn)而導(dǎo)致其凋亡或脫落［33］。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)足細(xì)胞損失超過20%將導(dǎo)致不可逆性腎小球損傷，主要表現(xiàn)為白蛋白尿，腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，最終進(jìn)入終末期腎衰竭［34］。系膜細(xì)胞與周細(xì)胞失衡、系膜細(xì)胞增多及足細(xì)胞減少加重DN。因此，抑制周細(xì)胞分化為系膜細(xì)胞，同時促進(jìn)周細(xì)胞有絲分裂產(chǎn)生更多足細(xì)胞是DN治療的新思路。

5 周細(xì)胞與腫瘤

在傳統(tǒng)研究中，腫瘤研究的防治點主要在腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)上。而近年來研究發(fā)現(xiàn)，除腫瘤細(xì)胞外，腫瘤微環(huán)境也影響腫瘤的進(jìn)展［35］。周細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的主要成分之一，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中具有多種作用。

5.1 周細(xì)胞與腫瘤血管新生 腫瘤細(xì)胞為滿足自身生長需求，可啟動血管新生。血管生成是多種調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞的活動分子緊密協(xié)作的復(fù)雜過程。在腫瘤中，內(nèi)皮細(xì)胞出芽誘導(dǎo)周細(xì)胞遷移形成新生血管，但基膜不連續(xù)或缺損，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間連接松散，利于腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移［36］。因此，可根據(jù)腫瘤中周細(xì)胞標(biāo)志物的差異表達(dá)預(yù)測腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。血管周細(xì)胞覆蓋率取決于腫瘤組織類型：如在胰島癌中周細(xì)胞密度更高，而在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌則顯示出低于各自正常組織的 周 細(xì) 胞 密 度［36］。Wang 等［37］研 究 表 明 過 表 達(dá)PDGF-B可顯著降低惡性腫瘤死亡風(fēng)險，明顯抑制體內(nèi)腫瘤生長，這與PDGF-B增加周細(xì)胞募集促進(jìn)血管生成及成熟有關(guān)；在過表達(dá)PDGF-B的胰腺癌及結(jié)直腸癌中，腫瘤體積小于對照組。但在最新研究顯示，利用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼或阻斷抗體通過阻斷PDGF受體可減少周細(xì)胞募集抑制血管生成和腫瘤生長［38］；You等［39］在黑色素瘤中利用周細(xì)胞特異性消融術(shù)發(fā)現(xiàn)血管中周細(xì)胞減少，內(nèi)皮連接不完整及血管基膜減少，導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮通透性增加，導(dǎo)致血管滲漏，加重腫瘤組織內(nèi)缺氧進(jìn)而抑制腫瘤生長，但這將有利于腫瘤細(xì)胞侵入血管進(jìn)行擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。由此可見，周細(xì)胞覆蓋率對腫瘤作用具有雙向性。

5.2 靶向周細(xì)胞治療腫瘤 靶向腫瘤中的新生血管形成來抑制腫瘤細(xì)胞生長是抗腫瘤血管生成療法的關(guān)鍵［40］?；谥芗?xì)胞在血管形成中的重要作用，目前一些靶向周細(xì)胞治療腫瘤的研究及治療正在不斷發(fā)展。在周細(xì)胞密度增高的腫瘤細(xì)胞中，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞形成的屏障作用，影響抗血管生成藥物的作用效果，若同時消融周細(xì)胞則明顯增加藥物的抗腫瘤療效。Guerra等［41］研究表明，抑制腦周細(xì)胞可增加血腦屏障通透性，增強(qiáng)穿透血腦屏障藥物的有效性，提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療效果。雙重阻斷PDGFRβ/VEGFR可消除局部腫瘤細(xì)胞的周細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)屏障，使抗腫瘤藥物有效達(dá)到其靶標(biāo)，且雙重阻斷已在臨床前和臨床研究中顯示出有效性［42］。在周細(xì)胞減少的腫瘤中，血管通透性增大將增加腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，募集周細(xì)胞使血管正?；且种颇[瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。Goel等［43］總結(jié)了提高周細(xì)胞覆蓋率促使血管正?；梢种颇[瘤轉(zhuǎn)移，該結(jié)果在小鼠移植瘤及臨床上均得到了證實。周細(xì)胞對腫瘤影響是雙向的，因此周細(xì)胞在腫瘤的治療中是把雙刃劍，在不同的腫瘤發(fā)展中周細(xì)胞可能存在截然不同的作用，這也是未來周細(xì)胞在腫瘤研究中的難點及方向。

6 結(jié)語與展望

周細(xì)胞作為微血管的主要壁細(xì)胞，在調(diào)節(jié)管壁通透性和微血管灌流量等方面發(fā)揮重要作用。因此，與眾多微血管改變相關(guān)的疾病，如心腦血管疾病、惡性腫瘤等密切相關(guān)。此外，周細(xì)胞亦可通過免疫調(diào)節(jié)、炎癥等反應(yīng)過程，參與多種微血管疾病的病理生理進(jìn)程。有效調(diào)控周細(xì)胞成為多種疾病的研究熱點，但周細(xì)胞的異質(zhì)性和標(biāo)記物的非特異性及在不同疾病中的作用的復(fù)雜性也成為周細(xì)胞研究的難點，需要結(jié)合具體疾患和具體的發(fā)病部位有待進(jìn)一步系統(tǒng)、深入的研究，有望為以周細(xì)胞為靶向的微血管疾病治療提供新方向。