李金橋，趙 楠，湯旭磊

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種因骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，致使骨質(zhì)脆性增加、骨密度降低，容易發(fā)生骨折的全身性骨病[1]。隨著社會(huì)人口老齡化的加劇，其患病率逐漸增加。2016年，我國(guó)60歲以上老年人OP的總患病率為36%，其中女性為49%，男性為23%[2]。骨折是OP的嚴(yán)重并發(fā)癥，2010年中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折患者達(dá)233萬(wàn)，醫(yī)療支出達(dá)649億元，預(yù)計(jì)到2050年，骨質(zhì)疏松性骨折患者人數(shù)將增至599萬(wàn)，醫(yī)療費(fèi)用將高達(dá)1 745億元[3]，這給我國(guó)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。睡眠是一種重要的生理活動(dòng)，隨著人們生活、工作壓力的增加，夜生活的豐富，睡眠不足、睡眠過(guò)多或入睡過(guò)晚的問(wèn)題逐漸增多，與睡眠相關(guān)的慢性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[4-5]。研究顯示，睡眠不足或睡眠過(guò)多可增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)，其可能是OP的一個(gè)危險(xiǎn)因素[6-8]；亦有研究顯示，睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP無(wú)相關(guān)性[9-10]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，夜間入睡過(guò)晚可使OP的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，同時(shí)入睡過(guò)早也可增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)[12]。目前，針對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間與OP相關(guān)性的研究尚存在爭(zhēng)議。現(xiàn)就睡眠時(shí)間與OP相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 睡眠的概述

睡眠是一種反復(fù)、可逆的神經(jīng)行為狀態(tài)，其表現(xiàn)為相對(duì)的感知脫離和對(duì)環(huán)境的無(wú)反應(yīng)性，人類(lèi)的睡眠通常伴有臥床姿勢(shì)、眼睛閉合和行為靜止[13]。根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，睡眠主要分為非快動(dòng)眼期與快動(dòng)眼期，非快動(dòng)眼期腦電圖表現(xiàn)為低頻高電壓的腦電波，又稱(chēng)為慢波睡眠，一般非快動(dòng)眼睡眠持續(xù)約90 min后轉(zhuǎn)入快動(dòng)眼睡眠，快動(dòng)眼睡眠僅持續(xù)幾分鐘，一個(gè)晚上的睡眠包括3～5個(gè)睡眠周期[14]。在非快動(dòng)眼睡眠期，機(jī)體對(duì)外界刺激的反應(yīng)逐漸降低，伴有緩慢的眼球運(yùn)動(dòng)，肌張力下降，心率減慢，血壓下降，呼吸頻率減慢；在快動(dòng)眼睡眠期，機(jī)體進(jìn)一步減少對(duì)外界刺激的反應(yīng)，伴有眼球在各個(gè)方向的快速移動(dòng)，肌張力進(jìn)一步下降，心率、血壓波動(dòng)較大，呼吸不規(guī)則，易發(fā)生呼吸暫停[15]。另外，睡眠具有鞏固記憶、調(diào)節(jié)情緒[16]、調(diào)控機(jī)體內(nèi)分泌激素分泌[17]等功能。

隨著全球城市化、現(xiàn)代科技的快速發(fā)展及夜生活的豐富，睡眠不足、睡眠過(guò)多及晚睡的問(wèn)題逐漸增加。美國(guó)45歲以上成人每天睡眠≤6 h者占31.1%，每天睡眠≥10 h者占4.1%[18]，且美國(guó)成年男性和女性在午夜至凌晨4點(diǎn)間入睡的比例分別為22.3%和19.8%[19]。我國(guó)居民也存在睡眠不足和睡眠過(guò)多的問(wèn)題，且睡眠不足較睡眠過(guò)多的情況更嚴(yán)重[20-21]。我國(guó)一項(xiàng)居民睡眠時(shí)間分配調(diào)查顯示，2016年工作日24:00點(diǎn)后處于睡眠狀態(tài)的居民占83.7%，較2001年降低5.3%，休息日該比例為77.5%，較2001年降低10.5%，這說(shuō)明無(wú)論工作日還是休息日，居民的入睡時(shí)間均有延遲趨勢(shì)，且休息日尤為明顯[22]。不適當(dāng)?shù)乃邥r(shí)間使得心血管疾病、糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4-5]。

2 睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP

保持適當(dāng)?shù)乃邥r(shí)長(zhǎng)對(duì)維持身體健康具有重要意義，2015年美國(guó)睡眠基金會(huì)專(zhuān)家建議，成年人睡眠時(shí)長(zhǎng)應(yīng)為7～9 h，老年人應(yīng)為7～8 h[23]。馬冠生等[24]將我國(guó)18歲及以上居民每天的睡眠時(shí)長(zhǎng)定義為7～9 h。睡眠不足或睡眠過(guò)多時(shí)，會(huì)導(dǎo)致不良的健康結(jié)果發(fā)生。Moradi等[6]納入6項(xiàng)橫斷面研究，對(duì)31 625名40～86歲中老年女性進(jìn)行的Meta分析顯示，每天睡眠≥8 h的中老年女性O(shè)P患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而每天睡眠≤7 h的中老年女性并未發(fā)現(xiàn)OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)對(duì)31 769名45～86歲中老年男性和女性進(jìn)行的橫斷面研究顯示，校正混雜因素后，與夜間睡眠7～8 h者相比，男性和女性夜間睡眠≥9 h者的OP患病風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.4倍和1.2倍，而夜間睡眠不足7 h者并未發(fā)現(xiàn)OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。

一項(xiàng)以1 419名≥60歲老年男性和女性為研究對(duì)象的橫斷面研究顯示，與每天睡眠7～8 h者相比，每天睡眠<7 h者的OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加，而每天睡眠≥9 h者OP患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)增加[7]。陳杰等[11]的研究顯示，校正年齡、體質(zhì)指數(shù)等混雜因素后，與夜間睡眠8～9 h者相比，絕經(jīng)后女性夜間睡眠<7 h者OP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，夜間睡眠≥9 h者的OP患病風(fēng)險(xiǎn)未增加。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈U型關(guān)系，每天睡眠8～9 h，OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低，與每天睡眠8～9 h相比，每少睡1 h，OP的患病風(fēng)險(xiǎn)增加3%，每多睡1 h，OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加1%，且睡眠不足較睡眠過(guò)多更易發(fā)生OP[8]。

上述研究結(jié)果表明，睡眠不足或睡眠過(guò)多與OP患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系存在不一致性，可能與睡眠時(shí)長(zhǎng)分組不同、樣本量大小、種族、地域、環(huán)境等差異有關(guān)，且多數(shù)為橫斷面研究，不能說(shuō)明睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP的因果關(guān)系。因此，針對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP的關(guān)系，未來(lái)需進(jìn)行前瞻性研究。

另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，睡眠時(shí)長(zhǎng)與OP的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性[9-10]。一項(xiàng)針對(duì)387名老年女性的研究顯示，夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)與骨密度無(wú)相關(guān)性，該研究人群中44%夜間睡眠不足7 h，這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成影響[9]。王穎[10]以唐山市工人醫(yī)院體檢中心及老年病科240例老年男性O(shè)P患者和非OP患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，OP組與非OP組的睡眠時(shí)長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 入睡時(shí)間與OP

除了睡眠不足或睡眠過(guò)多與OP相關(guān)外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，夜間入睡過(guò)晚也可增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)[11]。陳杰等[11]以南京市6 510名40～79歲女性為研究對(duì)象的橫斷面研究顯示， 24:00 點(diǎn)以后入睡者OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是22：00～23：00點(diǎn)入睡者的1.69倍。而Tian等[12]的研究顯示，男性在21：00點(diǎn)前入睡較21：00～23：00點(diǎn)入睡更易患OP；且對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間的交互關(guān)系進(jìn)行分析顯示，23：00點(diǎn)以后入睡且睡眠時(shí)長(zhǎng)≥9 h者的OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加，21：00 點(diǎn)前入睡且睡眠時(shí)長(zhǎng)≥9 h者OP患病風(fēng)險(xiǎn)更高，故認(rèn)為過(guò)早入睡更易患OP。上述研究結(jié)果的不一致性可能與夜間入睡時(shí)間分組、骨密度檢測(cè)儀器等差異有關(guān)。

4 睡眠時(shí)間與OP相關(guān)的可能機(jī)制

目前，有關(guān)睡眠時(shí)長(zhǎng)、入睡時(shí)間與OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)機(jī)制尚不明確，睡眠不足、睡眠過(guò)多、晚睡或早睡與OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能不同。有學(xué)者認(rèn)為，血清褪黑素水平降低[25]、生長(zhǎng)激素減少[26]、糖皮質(zhì)激素[27-28]和炎癥因子水平升高[29-30]可能在睡眠不足及晚睡與骨質(zhì)健康中扮演重要角色。睡眠過(guò)多通常使日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷減少[31]，而日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷是OP的保護(hù)因素，故日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷減少可能為睡眠過(guò)多對(duì)骨質(zhì)健康的影響。此外，早睡時(shí)OP患病風(fēng)險(xiǎn)亦可增加，這可能與早睡時(shí)，睡眠-覺(jué)醒模式紊亂[12]，導(dǎo)致糖尿病、肥胖等疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，進(jìn)而間接導(dǎo)致OP患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

4.1褪黑素分泌減少 褪黑素是一種由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)情緒、提高機(jī)體免疫力、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤等生理功能[32]。褪黑素通過(guò)光-暗周期調(diào)節(jié)，人體中褪黑素在光-暗周期的暗階段分泌，其呈現(xiàn)晝低夜高的節(jié)律變化，白天分泌減少并出現(xiàn)低谷，夜間分泌增加并達(dá)到高峰，光照過(guò)多會(huì)使褪黑素分泌減少，而晚睡致使暴露在光照下時(shí)間延長(zhǎng)，尤其午夜至凌晨4點(diǎn)是褪黑素分泌的高峰期，此期間暴露于光照下，導(dǎo)致褪黑素的分泌被顯著抑制[25]。

褪黑素對(duì)骨骼具有保護(hù)作用，Lee等[33]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能夠激活A(yù)MP活化的蛋白激酶通路刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。Ping等[34]通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與未接受褪黑素治療的小鼠相比，接受褪黑素治療小鼠的顱骨骨密度增加，且高濃度組顱骨骨密度較低濃度組明顯增加；同時(shí)體外研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能抑制核因子κB信號(hào)通路，從而抑制破骨細(xì)胞形成，故認(rèn)為褪黑素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收減少體內(nèi)骨質(zhì)流失。Amstrup等[35]為研究外源性褪黑素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)減少女性骨密度的影響，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，褪黑素治療組女性的股骨頸骨密度增加，且高劑量褪黑素治療組股骨頸骨密度較低劑量褪黑素治療組明顯增加?？梢?jiàn)，褪黑素對(duì)骨骼具有重要的保護(hù)作用，其可能為OP的治療提供新靶點(diǎn)。

4.2糖皮質(zhì)激素水平升高 糖皮質(zhì)激素是由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的激素之一，其可以調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成與代謝，具有廣泛的抗炎與免疫抑制作用[36]。睡眠不足導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律紊亂，從而使糖皮質(zhì)激素水平升高[27-28]。糖皮質(zhì)激素水平過(guò)高對(duì)骨骼健康具有負(fù)面影響。升高的糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化中的Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，使成骨細(xì)胞生成減少，同時(shí)還可通過(guò)增加活性氧自由基含量誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡；此外，升高的糖皮質(zhì)激素還可抑制成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素，使核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素比例增加，破骨細(xì)胞凋亡被抑制，從而使壽命延長(zhǎng)[37]?？梢?jiàn)睡眠不足可使糖皮質(zhì)激素水平升高，升高的糖皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)骨吸收，減少骨形成，使骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡被打破，從而促使OP的發(fā)生。

4.3生長(zhǎng)激素減少 生長(zhǎng)激素是由腦垂體分泌的一種肽類(lèi)激素，其具有促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的物質(zhì)代謝等生理功能。大部分生長(zhǎng)激素在健康成人的慢波睡眠中分泌，睡眠不足時(shí)，生長(zhǎng)激素分泌水平顯著降低[26]。生長(zhǎng)激素在體外能夠刺激成骨細(xì)胞及前軟骨細(xì)胞的分化和增殖，促進(jìn)骨形成，還可促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1分泌，而胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可刺激成骨細(xì)胞增殖和軟骨細(xì)胞分化，并能減少成骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨形成[38]。Krantz等[39]在一項(xiàng)生長(zhǎng)激素治療對(duì)絕經(jīng)后OP女性骨密度、骨礦物含量影響的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，生長(zhǎng)激素治療組的全身骨密度和骨礦物含量在第4、5年呈劑量依賴性增加，在第10年全身骨密度和骨礦物含量降至治療前水平，但高劑量組全身骨密度及骨礦物含量仍高于低劑量組?？梢?jiàn)，生長(zhǎng)激素可能通過(guò)減少骨形成和降低骨密度促使OP發(fā)生。

4.4炎癥因子水平升高 研究發(fā)現(xiàn)，與正常睡眠小鼠相比，睡眠剝奪小鼠的血清腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6水平升高[29-30]。腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6可通過(guò)核因子κB受體活化因子配體途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，誘導(dǎo)骨吸收，核因子κB受體活化因子配體為核因子κB受體激活劑，其由成骨前體細(xì)胞表達(dá)，與位于破骨前體細(xì)胞表面的核因子κB受體結(jié)合后，激活核因子κB，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增加破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)骨吸收[40]。故睡眠不足可能通過(guò)升高腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6血清炎癥標(biāo)志物水平，誘導(dǎo)骨吸收，促進(jìn)OP的發(fā)生。

睡眠不足或晚睡可導(dǎo)致睡眠調(diào)控激素代謝紊亂，炎癥因子水平升高，而睡眠調(diào)控激素和炎癥因子作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)其生成和分化，影響骨形成和骨吸收。一般骨形成與骨吸收保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡被打破，即當(dāng)骨吸收大于骨形成時(shí)，將導(dǎo)致OP的發(fā)生。

4.5日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷減少 目前認(rèn)為，睡眠過(guò)多與OP的發(fā)病可能與日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷減少有關(guān)，日常鍛煉與機(jī)械負(fù)荷被認(rèn)為是OP的保護(hù)因素[41]。Basat等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究將絕經(jīng)后女性分為無(wú)運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組，結(jié)果顯示6個(gè)月后，無(wú)運(yùn)動(dòng)組女性的腰椎和股骨頸骨密度降低，強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)組和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組女性的腰椎和股骨頸骨密度均增加，且高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組高于強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)組，故認(rèn)為高強(qiáng)度負(fù)重運(yùn)動(dòng)可預(yù)防絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)減少。睡眠過(guò)多時(shí)，日常鍛煉和機(jī)械負(fù)荷時(shí)間通常減少，從而增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)。

5 小 結(jié)

保持適當(dāng)?shù)乃邥r(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間可能減少OP發(fā)生，對(duì)于睡眠不足、睡眠過(guò)多或晚睡者，建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)骨密度，以盡早發(fā)現(xiàn)OP，盡早干預(yù)。目前，有關(guān)睡眠時(shí)長(zhǎng)及入睡時(shí)間與OP相關(guān)性的研究?jī)H限于主觀報(bào)告的睡眠時(shí)間，缺乏客觀性，因此今后需要進(jìn)行客觀睡眠時(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間的監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步證實(shí)睡眠時(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間與OP的相關(guān)性。此外，睡眠時(shí)長(zhǎng)和入睡時(shí)間與OP相關(guān)的直接發(fā)病機(jī)制尚不明確，未來(lái)需大量前瞻性基礎(chǔ)和臨床研究探索其相關(guān)機(jī)制，從而為OP的防治提供新理論依據(jù)。