薛兵，盧宏

放射治療是頭頸部腫瘤治療的重要方法之一，但在治療過程中，放射線也可能損傷正常機體組織[1]，導(dǎo)致多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。筆者報道放射性腦壞死和放射性臂叢神經(jīng)損傷各1例，并對相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 資料與方法

1.1 病例資料

病例1：患者，男，48歲，以“確診鼻咽部淋巴瘤11年，頭痛9月，加重1月”入院?；颊?1年前因無明顯誘因出現(xiàn)鼻腔濃血涕就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行病理活檢診斷為“鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤，分期I期，IPI評分：2分”。先后進(jìn)行“環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+地塞米松+培門冬梅”、“依托泊苷+環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+門冬酰胺酶”全身化療及局部放療方案，患者一般情況穩(wěn)定。9月前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，為持續(xù)性脹痛，以雙側(cè)前額部為著，于當(dāng)?shù)匦酗B腦MRI檢查示：腦水腫。考慮放療后改變，遂給予脫水、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)等支持治療后好轉(zhuǎn)出院。1月前患者頭痛癥狀再發(fā)并加重，來我院治療。入院后行顱腦CT示：雙側(cè)額葉及側(cè)腦室前角旁見片狀低密度影，右側(cè)側(cè)腦室前角旁可見片狀更低密度影，右側(cè)基底節(jié)區(qū)可見多發(fā)點狀低密度影，腦室、腦池可見擴大，腦溝加深，中線結(jié)構(gòu)居中。頭顱骨質(zhì)連續(xù)性完整。所示全組副鼻竇內(nèi)可見高密度影。顱腦磁共振波譜 成 像（magnetic resonance imaging spectroscopy，MRS）示：右側(cè)額葉病變：NAA、Cho、Cr峰下面積分別為1.98、3.18、3.89；NAA/Cr、Cho/Cr比 值 分 別 為 0.44、1.68；右側(cè)額葉正常對照組織：NAA、Cho、Cr峰下面積分別為 1.96、3.18、3.87；NAA/Cr、Cho/Cr比值分別為1.43、0.41，見圖1。顱腦MRI+MRA示：1.雙側(cè)額葉大片狀異常信號（右側(cè)為著），結(jié)合MRS，結(jié)合病史，考慮放射性腦壞死。2.雙側(cè)額頂顳葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)外囊大片狀異常信號，放射性腦白質(zhì)病變？3.腦MRA未見明顯異常。見圖2。結(jié)合患者癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷為“放射性腦壞死”。予以甲強龍減輕腦水腫，并給予泮托拉唑，碳酸鈣、氯化鉀等預(yù)防激素副作用，并輔以營養(yǎng)神經(jīng)，改善循環(huán)等對癥支持治療，患者頭痛緩解后出院。

圖1 患者1顱腦MRS圖像

圖2 患者1顱腦MRI圖像

病例2：患者，男，56歲，以“確診左舌根鱗癌10月余，左上肢疼痛無力20余天”入院。10月余前患者因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)舌根部腫塊1月余”于我院口腔頜面外科就診，行“舌根部腫物擴大切除術(shù)”，術(shù)后病理提示：（左舌根腫物）鱗狀細(xì)胞癌，中分化，可見神經(jīng)侵犯，未見明確的脈管內(nèi)癌栓；基底切緣未見癌累及。排除化療禁忌后，行“尼托珠單抗+洛鉑+替吉奧膠囊”2個周期化療及“尼妥珠單抗+替吉奧”2個周期化療，化療過程順利。后患者轉(zhuǎn)入放療科給予舌根部放射治療。入院前20余天無明顯誘因出現(xiàn)左上肢陣發(fā)性疼痛，伴左上肢上抬無力，來我院就診，門診以“1.左上肢疼痛無力原因待查；2.左側(cè)舌根鱗癌術(shù)后”收入我科。入院后查體：四肢肌張力正常。無肌肉萎縮及假性肌肥大。左上肢肌力3級，活動受限，右側(cè)肢體及左下肢肌力5級。左側(cè)指鼻試驗欠合作，快速輪替試驗欠合作，雙側(cè)跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陰性。無不自主運動，步態(tài)正常，走“一”字穩(wěn)。行頸部、頜面部平掃+增強MRI示：左側(cè)舌根鱗癌術(shù)后改變，左側(cè)口咽側(cè)壁稍增厚。顱腦+頸椎MRI診斷意見：1.右側(cè)額葉、胼胝體、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死或擴大血管間腔。2.右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血殘腔形成。3.雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁腦白質(zhì)脫髓鞘。4.老年性腦萎縮。5.右側(cè)上頜竇、雙側(cè)篩竇炎。6.頸3/4、4/5、5/6椎間盤突出，頸6/7椎間盤膨出。7.頸3-7椎體骨質(zhì)增生。左上肢肌電圖+神經(jīng)電圖示：1.左三角肌未見自發(fā)電位發(fā)放，MUP發(fā)放減少。2.左腋神經(jīng)、左肌皮神經(jīng)周圍運動誘發(fā)電位潛伏時延遲。余被檢肌及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能未見異常。臂叢神經(jīng)增強MRI成像示：1.左側(cè)臂叢神經(jīng)頸6-8、胸1神經(jīng)前支，相應(yīng)區(qū)域左側(cè)頸部軟組織水腫。2.左側(cè)臂叢神經(jīng)頸5神經(jīng)前支、上、中、下干及遠(yuǎn)端至腋窩水平神經(jīng)束異常信號，考慮損傷，見圖3。結(jié)合患者病史及影像學(xué)檢查，診斷為“1.左側(cè)舌根鱗癌術(shù)后；2.放射性臂叢神經(jīng)損傷”，給予患者激素序貫治療，輔以補鈣護(hù)胃、補鉀、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、功能康復(fù)等綜合治療后，患者左上肢無力好轉(zhuǎn)出院。復(fù)查左上肢肌力，由入院時3級恢復(fù)為4級。

圖3 患者2臂叢增強MRI圖像

1.2 方法

收集資料并分析。通過萬方和pubmed數(shù)據(jù)庫，分別輸入關(guān)鍵詞“放射治療”、“神經(jīng)系統(tǒng)損傷”、“radiotherapy”、“nervous system injury”，收集所有相關(guān)文獻(xiàn)（搜索時間截止2018年3月1日），得到所有關(guān)于放射性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計對符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

通過關(guān)鍵詞“放射治療”、“神經(jīng)系統(tǒng)損傷”、“radiotherapy”、“nervous system injury”，共檢索文獻(xiàn)83篇（不包括綜述）。共檢索到放射性神經(jīng)系統(tǒng)損傷271例。④臨床表現(xiàn)：放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙（32%）、放射性腦白質(zhì)壞死（27%）、腦水腫（6%）、顱內(nèi)壓增高（5%）、嗜睡綜合征（4%）、癲癇發(fā)作（2%）；放射性周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)損傷（13%）、顱神經(jīng)損傷（10%）。還有一些少見的臨床表現(xiàn)，如頭暈、性格改變、精神錯亂、失語、感覺減退、感覺異常等。④影像學(xué)表現(xiàn)：放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷常規(guī)MRI表現(xiàn)為深部腦白質(zhì)局灶性高信號，常見累及部位包括側(cè)腦室前后角周圍（31%）、半卵圓中心（25%）、顳葉（17%）、腦干或小腦（3%）；放射性周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷常規(guī)MRI表現(xiàn)為受累神經(jīng)干的增粗和局部軟組織水腫，常見受累神經(jīng)包括臂叢神經(jīng)（13%）、舌下神經(jīng)（5%）、迷走神經(jīng)（3%）、喉返神經(jīng)、視神經(jīng)、動眼神經(jīng)或三叉神經(jīng)等（2%）。

3 討論

3.1 放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷

放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷多見于鼻咽癌患者和腦瘤術(shù)后放療患者，主要損傷部位在顳葉、腦干和頸段脊髓[2]。大腦是放射治療最敏感的靶器官，其損傷包括大腦結(jié)構(gòu)損傷和大腦功能障礙，可表現(xiàn)為腦水腫、腦白質(zhì)壞死、腦白質(zhì)脫髓鞘、認(rèn)知功能障礙等多種癥狀。

放射誘導(dǎo)的腦損傷分為急性、早期延遲性和晚期延遲性腦損傷[3]。急性腦損傷常在照射后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，在目前的放射治療技術(shù)中已較為罕見。早期延遲性腦損傷一般發(fā)生在放射治療1～6個月后，可能表現(xiàn)為嗜睡。這2種早期損傷通常是自發(fā)且可逆的。晚期延遲性腦損傷常在放射治療6個月之后出現(xiàn)，為漸進(jìn)和不可逆的。其病理表現(xiàn)為血管異常、脫髓鞘和最終的白質(zhì)壞死[4]。有學(xué)者認(rèn)為，放射可造成膠質(zhì)細(xì)胞增殖能力降低[5]或血管內(nèi)皮細(xì)胞減少[6]，最終導(dǎo)致白質(zhì)壞死，且膠質(zhì)細(xì)胞的丟失比血管內(nèi)皮細(xì)胞的丟失更早導(dǎo)致壞死。接受放射治療的患者，即使在沒有檢測到顱腦解剖異常[7]的情況下，也會在6個月后出現(xiàn)明顯的認(rèn)知障礙。

放射性腦損傷的機制研究較多?！把軗p傷假說”認(rèn)為放射性損傷首先累及血管，導(dǎo)致缺血及白質(zhì)壞死。放射誘導(dǎo)的血管結(jié)構(gòu)變化包括血管壁增厚、血管擴張和內(nèi)皮細(xì)胞擴張[8-10]，均支持這一假說?！澳X實質(zhì)損傷假說”認(rèn)為放射性損傷引起少突膠質(zhì)細(xì)胞型O-2A祖細(xì)胞丟失，導(dǎo)致不能形成髓鞘形成所需的少突膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致脫髓鞘和白質(zhì)壞死[11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)突觸的傳導(dǎo)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌[12-13]，小膠質(zhì)細(xì)胞具有監(jiān)測內(nèi)環(huán)境、維持體內(nèi)平衡的作用[14]，這2種細(xì)胞也參與了損傷機制的形成[15-17]，如小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能與海馬神經(jīng)元的損傷和認(rèn)知功能的下降有關(guān)。兩項前瞻性臨床試驗的劑量-體積直方圖分析表明，放射性損傷所造成的認(rèn)知功能障礙并非與整個大腦接受的放射劑量，而是與海馬和顳葉接受的放射劑量有關(guān)[18]。對大腦某些結(jié)構(gòu)的選擇性損傷可能是放射治療后認(rèn)知障礙的原因。因此，合理地選擇放療方式，包括立體定向定位[19]、IMRT[20,21]、質(zhì)子束放射治療[22]等，選擇性地避免損傷這些大腦結(jié)構(gòu)，有利于保留認(rèn)知功能。一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，放射會導(dǎo)致人的疲勞、頭痛、興奮、失眠多夢、記憶喪失等神經(jīng)衰弱癥狀[23]。放射也可以導(dǎo)致大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力受損[24,25]。病理改變?yōu)樯窠?jīng)元固縮、核凝結(jié)、線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、突觸間隙改變和血管內(nèi)皮連接擴大，其中線粒體損傷發(fā)生的時間更早、更嚴(yán)重[26-28]。有研究表明，放射可損傷大鼠的海馬結(jié)構(gòu)，長期放射損害可降低神經(jīng)遞質(zhì)濃度，減少突觸小泡的數(shù)量，導(dǎo)致記憶障礙[29,30]。放射導(dǎo)致的神經(jīng)元線粒體損傷的可能機制有：呼吸鏈中的基因表達(dá)的改變、線粒體膜的受損、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、線粒體DNA受損、包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路和有絲分裂相關(guān)蛋白激酶(MAPK)通路在內(nèi)的信號通路傳導(dǎo)異常等[31,32]。

3.2 放射性周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷

放射性周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括放射性神經(jīng)根和（或）神經(jīng)叢病變引起的單發(fā)性或多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。如顱神經(jīng)損傷、頸或腰骶神經(jīng)根病及頸、臂或腰骶神經(jīng)叢損傷。周圍神經(jīng)損傷后可以再生，與施萬細(xì)胞的作用有關(guān)。在神經(jīng)恢復(fù)的過程中，髓鞘在神經(jīng)再生早期恢復(fù)的速度快于軸索[33]。有研究顯示，臂叢神經(jīng)損傷的風(fēng)險隨放射劑量的增加而增加[34]。臂叢神經(jīng)損傷患者的C5神經(jīng)根在椎間孔外殘留者最多，且長度相對較長，可作為神經(jīng)修復(fù)的動力神經(jīng)來源。C5殘留神經(jīng)根聯(lián)合副神經(jīng)移位修復(fù)上臂叢神經(jīng)損傷具有理想的預(yù)期效果[35]。

放射誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理機制尚不完全清楚，其主要危險因素包括放射劑量、組織類型、既往放射接觸史、局部手術(shù)、伴隨的神經(jīng)毒性化療方法以及與患者相關(guān)的因素，如生理狀態(tài)、伴發(fā)病、現(xiàn)有的周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和遺傳易感性[36]。

綜上所述，本研究報道2例典型的放射性神經(jīng)系統(tǒng)損傷病例，并對最新研究進(jìn)展進(jìn)行了較為全面的回顧。放射性神經(jīng)系統(tǒng)損傷尚缺乏特效治療方法，目前治療手段主要包括應(yīng)用激素減輕損傷組織水腫、同時輔以營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)治療，保護(hù)缺血神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)[37,38]。