李聰，萬德森

中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸科，華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心 廣東廣州 510060

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。最新的全球流行病學(xué)資料即2018年更新的GLOBAL CAN統(tǒng)計表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在全球人口中位列第三（10.2%），其中，在男性中位居第三，在女性中位居第二［1］。在美國，2018年預(yù)計有95 270例新發(fā)結(jié)腸癌和43 030例新發(fā)直腸癌患者，同年預(yù)計將有50 630人死于結(jié)直腸癌［2］。在中國，結(jié)直腸癌也是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位列肺癌、胃癌之后的第3位，新發(fā)病例達(dá)38.8萬例，死亡18.7萬例［3］。不容樂觀的是，近十余年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍在持續(xù)上升，在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的城市如廣州、上海等尤為明顯。作為結(jié)直腸癌臨床診斷中應(yīng)用最廣泛的血清學(xué)標(biāo)志物，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）在結(jié)直腸癌診治中的重要性不言而喻。盡管近年來在結(jié)直腸癌領(lǐng)域?qū)w液診斷、靶向治療、微創(chuàng)手術(shù)、立體定向放療等診治方法的探索如火如荼，但被視為傳統(tǒng)診斷指標(biāo)的CEA在結(jié)直腸癌篩查診斷、術(shù)后監(jiān)測、晚期患者療效預(yù)測及作為治療靶點(diǎn)等多方面同樣有著諸多令人意外的進(jìn)展或發(fā)現(xiàn)。本文將上述幾個方面的進(jìn)展內(nèi)容綜合介紹如下。

1 篩查診斷

早期被臨床普遍接受的結(jié)直腸癌篩查主要方式有糞便隱血試驗(yàn)、結(jié)腸鏡檢查，而在血液學(xué)檢測方面使用最廣泛的標(biāo)志物便是CEA。盡管有許多研究試圖將CEA聯(lián)合其他標(biāo)志物包括一些分子標(biāo)志物或者cfDNA的檢測來提高其檢出早期結(jié)直腸癌和高危息肉的敏感性，如Werner等［4］設(shè)計了包含CEA、抗p53抗體、鐵蛋白、骨橋蛋白以及Seprase等五種血清標(biāo)志物組合用來檢測早期結(jié)直腸癌，但結(jié)果顯示敏感性較免疫法糞便隱血試驗(yàn)（FIT）差。然而，我們不能忽略CEA對結(jié)直腸癌早期篩查的積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)，CEA水平在三分之一的無癥狀結(jié)直腸癌患者中升高，當(dāng)臨界值設(shè)為5 ng/mL時，13%的結(jié)直腸癌患者在出現(xiàn)癥狀4年前CEA就有升高，25%的患者出現(xiàn)癥狀1年前CEA便升高。CEA平均提前于出現(xiàn)臨床癥狀17～24個月即可呈現(xiàn)檢測陽性，而聯(lián)用CYFRA21-1和CA125并未增加獲益［5］。因此，盡管單獨(dú)使用時并不具有足夠有效的敏感性和特異性，但作為結(jié)直腸癌最重要的血清標(biāo)志物，CEA仍是結(jié)直腸癌早期篩查必不可少的血清學(xué)檢查項目。

2 術(shù)后復(fù)發(fā)和微轉(zhuǎn)移監(jiān)測

長期以來，結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后常規(guī)隨訪推薦檢測CEA濃度，以提示臨床有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。但是，對于術(shù)后復(fù)發(fā)的檢測標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用何范圍的CEA濃度值能減少漏診率，臨床上一直爭論不休。有學(xué)者經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)［6］，在7個以2.5μg/L為截斷值的研究中，CEA檢測復(fù)發(fā)的敏感度為82%，特異度為80%，在23個以CEA 5μg/L為截斷值的研究中，敏感度為71%，特異度為88%，在7個以CEA 10μg/L為截斷值的研究中，敏感度為68%，特異度為97%。也就是說，即使把CEA參考值降至2.5 μg/L，也仍然有18%的可能會漏診復(fù)發(fā)患者，且有20%的可能會誤診。因此，術(shù)后CEA監(jiān)測固然重要，但其效能也是有限的，不能用其作為考察是否復(fù)發(fā)的單一指標(biāo)，最好結(jié)合其他診斷手段如確切的影像學(xué)檢查結(jié)果一起評估術(shù)后復(fù)發(fā)的可能［7］。此外，也曾有學(xué)者研究結(jié)直腸癌患者術(shù)后切除的淋巴結(jié)中CEA表達(dá)的情況，發(fā)現(xiàn)即使出現(xiàn)淋巴結(jié)CEA表達(dá)陽性，即存在微轉(zhuǎn)移的II期患者，與無淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者相比，預(yù)后相當(dāng)。這類研究近年來已鮮有報道，代之以大量的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等研究，來探索腫瘤發(fā)生微轉(zhuǎn)移的早期預(yù)測。

3 晚期患者療效預(yù)測

在晚期結(jié)直腸癌患者的治療中，也有許多研究關(guān)注了CEA與預(yù)后和療效的相關(guān)性。目前發(fā)現(xiàn)，雖然有諸多證據(jù)表明基線血漿CEA是晚期結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子［8］，但CEA能否作為晚期治療的療效預(yù)測因子仍無定論，尤其是基線CEA水平與抗血管生成治療及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療療效是否有相關(guān)性仍不明確。來自HORIZONII和HORIZONIII試驗(yàn)的數(shù)據(jù)雖然再次證實(shí)了晚期結(jié)直腸癌患者的基線CEA水平是獨(dú)立的預(yù)后因子，其中描述CEA≤10μg/L的亞組較CEA＞10μg/L的亞組總生存期（OS）有明顯優(yōu)勢?！綡ORIZON II研究結(jié)果：23.5個月vs.15.0個月，HR=1.63（95%CI：1.36～1.96）；HORIZONIII研究結(jié)果：26.7個月vs.18.3個月，HR=1.50（95%CI：1.29～1.76）】［9］。但基于HORIZONII和HORIZONIII的分析均未證實(shí)CEA與抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）西地尼布（Cediranib）的療效相關(guān)［10］。現(xiàn)有的瑞格菲尼、安羅替尼、呋喹替尼等小分子抗血管TKI療效與CEA之間的相關(guān)性是否類似尚需更多研究證據(jù)明確。

對于基線CEA水平與抗血管單克隆抗體療效是否相關(guān)的問題，Prager等［11］的回顧性研究中觀察到基線CEA水平可預(yù)測使用貝伐珠單抗治療患者的生存，卻不能預(yù)測使用抗EGFR單抗治療患者的生存。在CEA≤中間值26.8 ng/mL的亞組中，貝伐珠單抗作為基礎(chǔ)治療的疾病控制率（DCR）為84%，而在CEA＞中間值26.8 ng/mL的亞組，貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療DCR為60%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）。CEA對血管生成的影響不同于VEGF通路，因此即使VEGF通路被抑制了，CEA仍可能通過其他潛在的機(jī)制產(chǎn)生血管生成效應(yīng)。Holch等［12］最近發(fā)表的RAS野生型晚期結(jié)直腸癌臨床治療研究中，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗對比FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗的FIRE-3，基線CEA水平與療效相關(guān)性的分析結(jié)果顯示，高CEA亞組（＞10 ng/mL，n=237）相比于低CEA亞組（≤10 ng/mL，n=119）在FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗組的OS更短（HR=1.50，P=0.036），但在FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗組則未見到不同CEA水平亞組之間的生存差異（HR=1.07，P=0.74）。在高CEA亞組中，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗相比FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗有更好的OS獲益（HR=0.56，P＜0.001），而在低CEA亞組之中，未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗對比貝伐珠單抗的獲益優(yōu)勢（HR=0.78，P=0.30）；此外，F(xiàn)ORFIRI/西妥昔單抗在高CEA亞組的緩解率優(yōu)勢（OR=2.21，P=0.006）明顯高于低CEA亞組的緩解率優(yōu)勢（OR=0.90，P=0.85）。該研究結(jié)果提示，高CEA水平與貝伐珠單抗的療效呈負(fù)相關(guān)，且在高CEA亞組中聯(lián)合西妥昔單抗的縮瘤效果更為明顯。

CEA與其他抗血管生成單克隆抗體的療效相關(guān)性也在探索之中。Yoshino等［13］探索了RAISE研究中基線CEA在ramucirumab二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效預(yù)測作用。研究結(jié)果提示，在CEA高于10 ng/mL和低于10 ng/mL亞組中ramucirumab相比于安慰劑均有生存獲益，但低CEA亞組中ramucirumab的獲益更為明顯。這可能與Prager等［11］的研究中提到的CEA潛在的血管生成效應(yīng)相關(guān)，即CEA高的亞組中抗血管生成治療的療效可能欠佳。

4 治療靶點(diǎn)

有研究發(fā)現(xiàn)，CEA也可能作為晚期腫瘤患者治療的靶點(diǎn)。CEA-TCB是一種新型的T細(xì)胞雙特異性抗體，靶點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞上的CEA和T細(xì)胞上的CD3。臨床前試驗(yàn)中，CEA-TCB可增加T細(xì)胞浸潤及活化T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷及上調(diào)PD-L1/PD-1。在2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議上報告了一項I期臨床研究，把CEA陽性實(shí)體瘤（≥20%的腫瘤細(xì)胞中高度或中度表達(dá)CEA）分為CEA-TCB單藥組及CEA-TCB聯(lián)合阿特朱單抗（atezolizumab）組，單藥組中的2例微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌患者以及聯(lián)合治療組中2例MSS結(jié)直腸癌和1例微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌患者獲得了部分緩解（PR），單藥組4例（13%）MSS患者及聯(lián)合組4例（29%）MSS患者腫瘤縮減了10%～30%，評價為穩(wěn)定（SD），該研究結(jié)果為晚期結(jié)直腸癌患者中占多數(shù)的MSS患者的臨床治療提供了探索方向［14］。

此外，CEA作為靶點(diǎn)與放療結(jié)合的治療探索也比較多見。放射標(biāo)記抗體治療腫瘤受限于血漿清除率低，從而造成對骨髓等組織持續(xù)放射導(dǎo)致不良反應(yīng)，因此Schoffelen等［15］嘗試用非放射性標(biāo)記的雙特異性單抗（抗CEA相關(guān)細(xì)胞粘附分子5-CEACAM5×抗半抗原HSG的bsMAb）預(yù)靶向治療之后再使用序貫快速清除的放射性標(biāo)記的半抗原肽（IMP288），在表達(dá)CEA的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行了I期臨床研究，結(jié)果顯示177Lu-IMP288安全可控，最常見的3～4級不良反應(yīng)為血小板減少，發(fā)生率為10%。另一項針對CEACAM5的131I標(biāo)記放射免疫治療用于血漿CEA升高的結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后輔助治療的研究，也進(jìn)展到了II期臨床試驗(yàn)：63例受試者中14例發(fā)生4度血液學(xué)毒性；19例由于PS評分惡化（n=5）和復(fù)發(fā)（n=14）不能接受第二次放射免疫治療；第2周期后44例中的9例發(fā)生4度血液學(xué)毒性，5例發(fā)生骨髓增生異常綜合征；輔助治療組的OS達(dá)到75.6個月，但其血液學(xué)毒性可能成為該方法的主要限制［16］。Waaijer等進(jìn)行了89鋯標(biāo)記的抗CEA和抗T細(xì)胞上CD3的雙特異性接合抗體AMG211用于CEA陽性實(shí)體瘤的臨床前試驗(yàn)，該研究結(jié)果顯示89Zr-AMG211有劑量依賴性的CEA特異性腫瘤攝取和組織分布，期待其進(jìn)入臨床試驗(yàn)［17］。

5 其他

除了作為放射免疫的結(jié)合靶點(diǎn)，在基因疫苗領(lǐng)域的探索也有CEA的身影。Mccann等［18］評估了DNA融合疫苗靶向結(jié)合CEA 605-613的HLA-A 0201結(jié)合肽CAP-1，并將其聯(lián)結(jié)到破傷風(fēng)毒素C片段的免疫刺激結(jié)構(gòu)域，該研究入組27例表達(dá)CEA的惡性腫瘤患者，肌注裸DNA 1 mg/劑共6次，結(jié)構(gòu)域發(fā)生特異性免疫反應(yīng)視為免疫成功，結(jié)果顯示：全部不可測量病灶及60%的有可測量病灶患者均有免疫反應(yīng)，分別有58%和20%的患者抗CAP-1 CD8+T細(xì)胞增加；48%的患者發(fā)生腹瀉，相比于未發(fā)生腹瀉者，其CEA降低（P＜0.001）及改善的免疫反應(yīng)更為常見。在晚期患者中，CEA降低與OS改善相關(guān)（HR=0.14，P=0.017）。盡管入組樣本例數(shù)不多，但該項研究結(jié)果顯示，嘗試將CEA與抗程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1（PD-L1）抗體進(jìn)行聯(lián)合，可能會有新的收獲。

6 結(jié)語

CEA雖然已不是國際研究的熱點(diǎn)，但我們不能否認(rèn)，在結(jié)直腸癌早期篩查診斷、術(shù)后監(jiān)測以及晚期預(yù)后、療效監(jiān)測等多方面其仍具有重要的作用，尤其在晚期預(yù)后和療效的預(yù)測方面，CEA的研究依然有新的進(jìn)展。如何冷靜客觀看待ctDNA、下一代測序等熱點(diǎn)研究結(jié)果的同時把CEA與其他有效的新診斷、治療手段結(jié)合起來，為結(jié)直腸癌的臨床診治發(fā)揮最大作用，也許是我們現(xiàn)在需要思考的。