廖祥萍，王懷偉，劉南海，黃 櫻

(贛南醫(yī)學(xué)院1.2017級碩士研究生；2.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3.第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000)

歐前胡素(imperatorin，IMP)，9-(3-甲基丁-2-烯氧基)-7氫-呋喃并[3,2-g]苯并呋喃-7-酮，屬于6,7-呋喃香豆素類化合物，是從白芷、蛇床子等植物中提取分離出來的活性成分，其分子式為C16H14O4，相對分子質(zhì)量270.27，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。歐前胡素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞色素P450酶活性、抗凋亡、改善記憶等多種藥理作用[1-7]。近年來，關(guān)于歐前胡素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文就歐前胡素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究進(jìn)行整理和分析，著重闡述其臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖1 歐前胡素的化學(xué)結(jié)構(gòu)C16H14O4

1 歐前胡素與腦血管疾病

歐前胡素的抗炎、抗氧化等作用與腦缺血病理生理變化相契合。何蔚等[8]發(fā)現(xiàn)歐前胡素可通過降低局灶性腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織內(nèi)腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor，TNF-α)、白介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)等促炎性細(xì)胞因子的含量，減少損傷后的炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元，改善腦缺血癥狀。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)的活性增高，活性氧(reactive oxygen species，ROS)、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(malonydialdehyde，MDA)含量降低，其作用機(jī)制為歐前胡素通過激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信號通路[9]，機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力增強(qiáng)，使大腦免受腦缺血再灌注引起的過度氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

Wang等[10]利用氧糖剝奪/再灌注誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)模型進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)歐前胡素通過增加線粒體途徑的抗凋亡因子Bcl-2，降低凋亡因子Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specific protease3，Caspase-3)的水平，從而減少SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)，他們還對大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)局灶性腦缺血再灌注模型大鼠做了進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)歐前胡素治療組大鼠腦梗死體積顯著減少，神經(jīng)功能評分降低，行為能力明顯改善。分析原因是由于歐前胡素具有較高的血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)穿透能力，而MCAO大鼠BBB受損后通透性進(jìn)一步增強(qiáng)，因此更多的歐前胡素可能通過BBB進(jìn)入大腦，從而更有效地發(fā)揮抗凋亡作用，保護(hù)神經(jīng)元。這一定程度上體現(xiàn)了其在腦缺血疾病治療方面具有一定的優(yōu)勢和重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 歐前胡素與阿爾茨海默病

Granica等研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素可抑制膽堿酯酶活性[11]，從而提示歐前胡素可能成為潛在的治療阿爾茨海默病的藥物。而且，Budzynska等[12]用東莨菪堿所致認(rèn)知障礙小鼠作為阿爾茨海默病模型動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，5 mg·kg-1和10 mg·kg-1劑量的歐前胡素治療組小鼠在被動(dòng)回避測定記憶相關(guān)行為方面，顯著優(yōu)于空白對照組小鼠，提示歐前胡素能顯著改善東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙。此后，余盈等[13]采用Aβ1～42所誘導(dǎo)的阿爾茨海默病模型小鼠的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)歐前胡素腹腔注射組較空白對照組的模型小鼠，其跳臺實(shí)驗(yàn)潛伏期延長、錯(cuò)誤次數(shù)減少，小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙明顯改善。同時(shí)，小鼠腦組織中脂質(zhì)過氧化水平的指標(biāo)(ROS、MDA)含量明顯降低，T-AOC及Na+、K+-ATP與Ca2+-ATP酶的活性也顯著升高。提示歐前胡素可通過抑制Aβ1～42所致阿爾茨海默病小鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮對神經(jīng)元的保護(hù)作用。

Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素對早期接觸環(huán)境毒物所致的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病等有一定程度的防治作用，其通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體/細(xì)胞內(nèi)鈣介導(dǎo)的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑保護(hù)腦細(xì)胞，減少全氟己烷磺酸(perfluorohexane sulfonate，PFHxS)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而改善PFHxS導(dǎo)致成年小鼠的行為和認(rèn)知障礙。而且，Chowdhury等[15]發(fā)現(xiàn)歐前胡素對脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)模擬的阿爾茨海默病病變?nèi)缟窠?jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)也有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)中模型小鼠給予歐前胡素預(yù)處理后LPS所致腦組織內(nèi)的氧化應(yīng)激、乙酰膽堿酯酶以及腦皮質(zhì)和海馬中的促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α等水平顯著降低，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子上調(diào)，LPS引起的成年小鼠行為和記憶障礙也明顯改善?；谏鲜鲅芯砍晒崾荆瑲W前胡素對阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)元損傷有著重要的保護(hù)作用，并進(jìn)一步證實(shí)了歐前胡素治療阿爾茨海默病的潛力。

3 歐前胡素與帕金森病

臨床上的藥物可緩解帕金森病的癥狀，但至今仍未研制出有效預(yù)防或治療這種疾病的藥物。歐前胡素作為一種抗氧化劑，Varier等[16]以金剛烷胺為陽性對照，用insilico方法研究了歐前胡素在帕金森病神經(jīng)病理學(xué)研究中的作用，結(jié)果Autodock研究方法顯示歐前胡素可抑制環(huán)氧合酶-1(cylooxygenases-1，COX-1)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)和脂氧合酶-1(lipoxygenase-1，LOX-1)，其抑制能分別為-8.8、-7.4、-7.1 kcal·mol-1，而金剛烷胺的抑制能分別為-6.6、-6.0、-6.9 kcal·mol-1。提示歐前胡素可能是治療帕金森氏病的一種有效藥物，且其理化性質(zhì)預(yù)示歐前胡素是一種比金剛烷胺更好的酶抑制劑。另外，他們通過ADMET研究方法分析還發(fā)現(xiàn)不同于臨床上大多數(shù)藥物具有毒副作用大的缺點(diǎn)，歐前胡素具有非致突變性和非致癌性及較低的人體毒性的特點(diǎn)。因此，預(yù)測歐前胡素作為神經(jīng)保護(hù)劑，應(yīng)用于臨床具有更好的適用性。

4 歐前胡素與精神行為疾病

Cao等[17]研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)預(yù)防青春期抑郁樣行為。該研究對產(chǎn)前應(yīng)激的子代雄性大鼠灌胃給予歐前胡素4周后，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬和額葉皮質(zhì)中5-HT的濃度顯著增加，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)顯著降低，5-HT1A受體(5-HT1AR)mRNA表達(dá)增加，且蔗糖消耗百分比增強(qiáng)，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間減少，曠場實(shí)驗(yàn)總水平活動(dòng)數(shù)、中央?yún)^(qū)水平活動(dòng)數(shù)、垂直活動(dòng)數(shù)和修飾次數(shù)增加，提示歐前胡素對產(chǎn)前應(yīng)激子代雄性大鼠的抗抑郁樣作用。

焦慮癥對人們的身心健康在一定程度上造成威脅，影響世界總?cè)丝诘陌朔种?。由于現(xiàn)有的藥物治療療效欠佳，因此國內(nèi)外學(xué)者一直在致力尋求不良反應(yīng)更少，療效更好的抗焦慮藥物。近年來，Budzynska等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)10 mg·kg-1和20 mg·kg-1劑量的歐前胡素急性、反復(fù)給予記憶障礙相關(guān)的焦慮小鼠時(shí)，能夠顯著增加高架十字迷宮測試(elevated plus maze test，EPMT)的小鼠開放臂停留時(shí)間百分比(P<0.01)和進(jìn)入開放臂次數(shù)百分比(P<0.01)，改善小鼠的焦慮行為以及記憶障礙。其作用機(jī)制可能與對γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞的影響有關(guān)。隨后，他們還發(fā)現(xiàn)[19]，其能夠顯著削弱尼古丁誘導(dǎo)的焦慮行為反應(yīng)，改善小鼠的記憶功能，抑制尼古丁所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)提高小鼠海馬和前額葉皮質(zhì)中谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶活性以及降低MDA濃度。研究提示歐前胡素對高焦慮水平和記憶障礙的疾病可能有一定的治療作用。

5 歐前胡素與偏頭痛

歐前胡素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。據(jù)《中國藥典》規(guī)定，歐前胡素是白芷以及天麻頭痛散、元胡止痛片等藥的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)成分[20]。近年來，關(guān)于歐前胡素治療偏頭痛的研究較多，大多都處在臨床前研究階段。崔明愚等[21]研究采用電刺激大鼠上矢狀竇硬腦膜所致的偏頭痛模型，實(shí)驗(yàn)中大鼠在電刺激前1 h，灌胃給予歐前胡素，電刺激10 min后，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)大鼠疼痛行為學(xué)表現(xiàn)如理毛和扭頭次數(shù)顯著減少，電刺激強(qiáng)度明顯增高，且血漿神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)濃度顯著增高。提示歐前胡素可能通過升高神經(jīng)信號因子(血漿NPY濃度)緩解清醒狀態(tài)下電刺激大鼠上矢狀竇所致的偏頭痛。茍美玲等[22]發(fā)現(xiàn)白芷的活性成分歐前胡素可對多個(gè)治療偏頭痛的5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽、前列腺素、多巴胺D3受體等相關(guān)靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制作用，且能夠顯著改善硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛模型小鼠行為學(xué)反應(yīng)。因此，歐前胡素治療偏頭痛具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，不僅具有廣闊的應(yīng)用前景，也為今后進(jìn)一步研究偏頭痛的防治提供了新的診療思路。

6 歐前胡素與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

據(jù)報(bào)道，歐前胡素可通過抑制細(xì)胞的增殖，阻滯G1/S期的細(xì)胞周期以及經(jīng)死亡受體和線粒體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤的藥理作用[23-25]。B?dziul[26]等評估了槲皮素和歐前胡素單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對體外培養(yǎng)的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤T98G細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)的影響，研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素單獨(dú)加入細(xì)胞培養(yǎng)基孵育24 h后，與槲皮素相比能夠更有效地誘導(dǎo)T98G細(xì)胞凋亡，歐前胡素濃度為50 μM時(shí)誘導(dǎo)效果最好，死亡細(xì)胞所占百分比為19.67%。而且，培養(yǎng)液中同時(shí)加入槲皮素和歐前胡素24 h后，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性顯著增加，caspase-3、caspase-9活性增強(qiáng)，死亡細(xì)胞百分比達(dá)到34.57%。在基因水平方面，HSP27和HSP72基因表達(dá)也減少。研究提示，槲皮素聯(lián)合歐前胡素對神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有較好的療效。歐前胡素在T98G細(xì)胞中首次被證實(shí)為有效的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，具體機(jī)制尚不清楚。目前歐前胡素在腦腫瘤方面研究雖然較少，但其作為一種有效癌癥抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療具有較好的前景，值得廣大學(xué)者展開深入的研究與探討。

7 總結(jié)與展望

歐前胡素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用涉及多種機(jī)制，通過對抗氧化應(yīng)激，調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵酶如乙酰膽堿酯酶、COX-1等，影響腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但歐前胡素是否通過其他分子生物學(xué)機(jī)制對神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮作用，以及歐前胡素對其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)病理性疼痛、脊髓損傷等是否有效，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，以更好的指導(dǎo)臨床研究與應(yīng)用。