王振洲，吳福林，李生，劉金平，李平亞※

（1.吉林大學(xué)藥學(xué)院，長春 130021；2.吉林華康藥業(yè)股份有限公司，吉林 敦化 133700）

莽吉柿（Garcinia mangostana L.）為藤黃科（Guttiferae）藤黃屬（Garcinia）植物，是東南亞治療皮膚感染、創(chuàng)傷和腹瀉的傳統(tǒng)藥物。近些年來，莽吉柿因其特殊作用已經(jīng)引起國內(nèi)、外科學(xué)家的廣泛關(guān)注[1-2]。在治療高脂血癥方面，他汀類化學(xué)藥物治療效果顯著，臨床應(yīng)用廣泛，但服用他汀類藥物劑量過大會導(dǎo)致肌毒和肝轉(zhuǎn)氨酶升高，使用存在局限性[3]。中藥由于作用溫和、療效顯著、副作用少等特點在高脂血癥的治療上有一定的優(yōu)勢[4]。莽吉柿膠囊是本課題組開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的天然創(chuàng)新藥物，以山竹的干燥果皮為原料，經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)方法提取的提取物制成的硬膠囊制劑，清熱化濁、活血通脈、調(diào)節(jié)血脂，主要用于治療高脂血癥，有良好的應(yīng)用前景[5-7]。本實驗通過觀察記錄大鼠在急性毒性和長期毒性試驗中的反應(yīng)，進一步確定莽吉柿膠囊的安全性，為該藥的臨床前安全性評價、臨床劑量設(shè)計和臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供參考依據(jù)。

1 材料、試劑與儀器

1.1 實驗動物

ICR小鼠（用于急性毒性實驗），SPF級，20 只，雌、雄各半，5～6 周齡，18.0～20.0 g；Wistar 大鼠（用于長期毒性實驗），SPF 級，180 只，雌、雄各半，5～7 周齡，106～156 g。均由吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院試驗動物室提供，動物合格證號：SCXK（吉）-2003-0001，發(fā)證單位：吉林省動物管理委員會。

1.2 供試品與試劑

莽吉柿膠囊（內(nèi)容物）：淺棕色粉末，氣微，味微澀、微苦；純度及含量：總雙苯吡酮22.5%-道捻子素13.5%；批號：060115，由吉林建邦醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司提供。純凈水（GB 1723，杭州娃哈哈集團有限公司）。

1.3 儀器

T200 電子天平（上海婉源電子科技有限公司）；HEMAVET950 動物血液分析儀、E-555 電解質(zhì)分析儀（北京冠遠科技有限公司）；OLYMPUS CH-20 顯微鏡（廣州市昱浩貿(mào)易有限公司）；BT-M1單通道血凝儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）；ALCYON-300 全自動生化分析儀（上海艾諾電子有限公司）。

2 試驗方法

2.1 急性毒性實驗[8,9]

2.1.1 分組與給藥劑量 ICR 小鼠禁食后分別按體重蛇行分組，每組20 只，雌、雄各半。灌胃給藥濃度36 g/100 mL，給藥容積40 mL/kg，給藥劑量28.8 g/kg，1 日給藥2 次，間隔5 h。

2.1.2 觀察、稱重及組織、臟器檢查 一般癥狀觀察：給藥前，記錄體重及攝食量；給藥后，持續(xù)觀察4 h，之后每天上、下午各觀察、記錄1 次，持續(xù)14 d；主要觀察毛色、精神狀態(tài)、自主活動、呼吸、口鼻分泌物、飲食、尿便以及死亡和恢復(fù)的時間等。體重測定：購入日、動物分組（給藥第1 天）時、給藥后每隔1 天及解剖當天各測定1 次。解剖及病理學(xué)檢查：主要觀察體表、四肢、五官、皮下、心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟及胃腸等主要臟器及組織的變化，如有肉眼可見病變則進行病理組織學(xué)檢查。

2.2 長期毒性實驗[8，9]

2.2.1 分組與給藥劑量 試驗Wistar大鼠分低（0.15g/kg）、中（0.9g/kg）、高（5.4g/kg）3 個劑量組和1 個對照組，每組40 只，雌、雄各半。各劑量組分別灌胃給藥相當于大鼠藥效學(xué)劑量的3 倍、18 倍和108 倍，臨床擬用日劑量的1.5 倍、9 倍和54 倍，1 日1 次，每周給藥6 d，持續(xù)26 周。

2.2.2 觀察及檢測指標 一般癥狀觀察：給藥前和恢復(fù)期每天上午觀察，給藥期于給藥時觀察，從飼養(yǎng)第1天到恢復(fù)期結(jié)束，每日1 次，具體觀察各籠大鼠的外觀體征、精神狀態(tài)、行為活動、糞便形狀和顏色、有無眼結(jié)膜異常、眼及鼻異常分泌物等。體重測定：電子計重秤測定，飼養(yǎng)第1 天和分組當天（給藥前）各稱重1 次，給藥期間以及恢復(fù)期每周稱重1 次，解剖前稱重1 次。攝食量測定：灌胃給藥之前測定1 次，灌胃給藥期間和恢復(fù)期每周測定1 次。測定的血液學(xué)指標：紅細胞計數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞容積（HCT）、平均紅細胞容積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白（MCH）、平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)（RET）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞（NE）、淋巴細胞（LY）、單核細胞（MO）、嗜酸性粒細胞（EO）、嗜堿細胞（BA）、血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）。測定的血液生化學(xué)指標：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、肌酸磷酸激酶（CK）、尿素氮（BUN）、肌酐（Crea）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、總膽紅素（T-BIL）、總膽固醇（CHO）、甘油三脂（TG）、鉀（K）離子濃度、氯（Cl）離子濃度、鈉（Na）離子濃度。稱重的臟器及計算臟器系數(shù)：腦、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、腎臟、腎上腺、胸腺、雄性動物睪丸和附睪、雌性動物子宮和卵巢。解剖及病理組織學(xué)檢查的臟器和組織：腦（大腦、小腦、腦干）、脊髓（頸、胸、腰段）、垂體、胸腺、甲狀腺、甲狀旁腺、食管、唾液腺、胃、小腸和大腸、肝臟、腎臟、腎上腺、脾臟、胰腺、氣管、肺臟、主動脈、心臟，雄性動物睪丸、附睪、前列腺，雌性動物子宮、卵巢、乳腺，坐骨神經(jīng)、膀胱、骨髓、淋巴結(jié)（頸部淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)）。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用Microsoft Excel 和DAS1.0 統(tǒng)計軟件處理，實驗數(shù)據(jù)以±s 表示，組間比較采用單因素方差分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 急性毒性實驗

3.1.1 體重變化 試驗觀察期間，存活動物體重逐漸增加，見表1 和表2。

表1 莽吉柿膠囊對雄性大鼠體重的影響Table 1 Effect of Mangosteen Capsule on body weight of male rats （±s）

表1 莽吉柿膠囊對雄性大鼠體重的影響Table 1 Effect of Mangosteen Capsule on body weight of male rats （±s）

給藥時間Dosing time動物數(shù)（n）Number of animals對照組Control group莽吉柿膠囊（g/kg） Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15給藥前 Before dosing 20 127.1±8.1 127.1±7.5 127.2±7.7 127.3±7.7 1 周后 1 week later 20 194.1±13.8 189.7±8.1 191.1±10.4 190.0±11.6 2 周后 2 week later 20 248.5±15.3 238.7±11.6* 241.7±12.9 244.7±16.7 3 周后 3 week later 20 300.3±21.1 293.3±17.0 299.0±18.4 296.2±27.0 4 周后 4 week later 20 340.4±28.3 327.5±22.5 344.9±31.0 334.9±33.0 5 周后 5 week later 20 377.8±28.3 359.9±28.8 365.3±49.3 360.6±33.1

續(xù)表1

表2 莽吉柿膠囊對雌性大鼠體重的影響Table 2 Effect of Mangosteen Capsule on body weight of female rats （±s）

表2 莽吉柿膠囊對雌性大鼠體重的影響Table 2 Effect of Mangosteen Capsule on body weight of female rats （±s）

給藥時間Dosing time動物數(shù)（n）Number of animals對照組Control group莽吉柿膠囊（g/kg） Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15給藥前 Before dosing 20 122.8±7.8 122.6±7.5 122.6±7.1 122.6±7.3 1 周后 1 week later 20 159.9±9.4 157.5±8.9 157.8±8.7 157.0±8.1 2 周后 2 week later 20 188.6±12.1 183.5±12.7 183.7±10.9 185.8±10.2 3 周后 3 week later 20 210.4±14.2 201.4±21.1 210.7±12.6 208.9±12.7 4 周后 4 week later 20 227.6±16.4 216.4±21.3 223.7±12.4 228.9±16.6 5 周后 5 week later 20 240.5±19.1 231.8±17.7 237.6±14.6 238.2±17.2 6 周后 6 week later 20 251.2±17.4 239.7±18.5 245.5±14.1 244.8±19.6 7 周后 7 week later 20 259.4±19.7 247.9±19.2 254.3±14.5 252.0±17.4 8 周后 8 week later 20 267.4±20.6 255.9±19.8 263.4±15.2 261.0±17.7 9 周后 9 week later 20 277.6±20.7 265.6±20.5 273.3±18.7 272.5±18.8 10 周后 10 week later 20 282.2±23.6 270.3±21.6 280.4±18.8 276.0±17.1 11 周后 11 week later 20 292.8±23.9 274.5±22.5* 284.7±17.2 281.5±17.4 12 周后 12 week later 20 300.6±26.1 278.8±22.1** 290.8±18.3 286.5±18.0 13 周后 13 week later 20 309.6±25.1 286.5±21.5** 297.1±20.2 296.8±19.4 14 周后 14 week later 15 314.5±24.4 297.0±27.1 304.1±16.9 301.1±20.1 15 周后 15 week later 15 319.1±27.2 298.3±26.3* 304.9±18.9 306.0±20.1 16 周后 16 week later 15 321.4±28.9 298.7±29.6* 305.7±21.2 308.9±21.1 17 周后 17 week later 15 324.5±31.1 298.5±29.2* 305.4±20.1 313.9±22.7 18 周后 18 week later 15 323.2±22.9 303.9±32.0 307.3±20.2 318.7±22.4 19 周后 19 week later 15 326.9±23.0 303.5±28.2* 311.1±21.1 322.8±22.9 20 周后 20 week later 15 329.8±24.8 307.7±31.3* 315.6±21.1 326.1±22.1 21 周后 21 week later 15 335.3±25.2 314.7±32.0 318.3±22.0 331.1±21.3 22 周后 22 week later 15 337.8±25.8 315.2±31.0* 320.1±23.5 337.2±20.5 23 周后 23 week later 15 343.5±26.7 317.9±32.2* 329.1±21.4 342.4±20.4 24 周后 24 week later 15 348.3±28.0 318.7±32.5* 332.7±20.9 347.7±21.4 25 周后 25 week later 15 351.9±29.0 328.7±36.6 336.3±21.6 352.7±21.9 26 周后 26 week later 15 357.5±28.1 330.6±33.4* 340.7±20.6 357.7±22.1停藥1 周后One week after drug withdrawal 5 365.6±27.1 342.0±26.0 341.4±16.9 363.4±15.2停藥2 周后Two week after drug withdrawal 5 369.6±28.4 345.8±25.0 345.0±15.3 367.6±14.9停藥3 周后Three week after drug withdrawal 5 371.6±28.4 353.4±25.9 350.0±12.4 369.4±15.9停藥4 周后Four week after drug withdrawal 5 376.0±32.9 356.6±26.1 355.4±9.5 372.0±15.6

3.1.2 毒性反應(yīng) 第1 次給藥后2 h，雌性小鼠3 只活動減少、4 只俯臥不動，雄性小鼠6 只活動減少、5 只俯臥不動；給藥后4 h 癥狀全部消失。第2 次給藥后2 h，雌性小鼠6 只活動減少、3 只俯臥不動、4 只被毛蓬松，雄性小鼠7 只活動減少、7 只俯臥不動，2 只（雌、雄各1 只）被毛蓬松、俯臥不動，分別于第2 次給藥后23 h 和24 h 死亡，其余18 只于給藥后4 h 癥狀全部消失。

3.1.3 剖檢所見 死亡動物解剖后肉眼觀察各臟器未見明顯異常，14 d后將存活的動物處死后解剖，肉眼觀察各主要臟器均未見明顯異常。

3.2 長期毒性實驗

3.2.1 毒性反應(yīng) 給藥前，對照組及各劑量組受試動物活動、行為正常，反應(yīng)機敏、被毛光潔、飲食正常、大便無稀溏，每只受試動物均未見其它異常表現(xiàn)，表明試驗所選用的Wistar 大鼠符合長期毒性試驗要求。在整個給藥期間，低、中劑量組動物的行為活動、外觀體征與對照組比較均相同，未見異常改變；高劑量組于給藥2 周至第6 周，有約1/6（7/40）動物先后出現(xiàn)非連續(xù)的被毛蓬松、無光澤等表現(xiàn)，未見其它異常改變；恢復(fù)期，高、中、低劑量組動物的行為活動、外觀體征與對照組比較均相同，未見異常改變。

3.2.2 對攝食量及體重的影響 在攝食量上，低、中劑量組與對照組比較無顯著性差異，高劑量組雄性動物于給藥2 周、6～13 周、16 周至給藥結(jié)束，攝食量有時減少或增加，與對照組比較呈顯著或非常顯著性差異；雌性動物于給藥11 周和13 周、15～17 周、19～20 周、22周至給藥結(jié)束，攝食量減少（期間個別增加），與對照組比較呈顯著或非常顯著性差異。在體重上，低劑量組與對照組比較，增長幅度大體相同，無顯著差異；中劑量組與對照組比較無顯著性差異；高劑量組雄性動物于給藥2 周、6～13 周、19～24 周，約1/2（11/20）的動物體重增長減緩，個別動物體重下降，與對照組比較呈顯著或非常顯著性差異；雌性動物于給藥11～13 周、15～17 周、19～20 周、22～24 周和給藥26 周，有近全部（18/20）動物體重增長減緩，個別動物體重下降，與對照組比較具有顯著或非常顯著性差異。恢復(fù)期，高劑量組動物體重從停藥后2 周逐漸恢復(fù)正常，一般狀態(tài)與對照組比較無顯著差異。見表1～表4。

表3 莽吉柿膠囊對雄性大鼠攝食量的影響Table 3 Effect of Mangosteen Capsule on Food Intake of Male Rats （±s）

表3 莽吉柿膠囊對雄性大鼠攝食量的影響Table 3 Effect of Mangosteen Capsule on Food Intake of Male Rats （±s）

給藥時間Dosing time動物數(shù)（n）Number of animals對照組Control group莽吉柿膠囊（g/kg） Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15給藥前 Before dosing 20 18.9±2.6 18.1±0.7 18.2±1.7 18.0±0.5 1 周后1 week later 20 25.2±1.2 24.3±2.9 24.7±0.9 24.5±0.9 2 周后 2 week later 20 28.1±1.5 27.0±1.1* 27.5±1.3 27.8±0.9 3 周后 3 week later 20 33.3±3.1 31.8±3.3 32.2±1.2 32.6±1.4 4 周后 4 week later 20 29.8±3.6 28.0±3.6 28.1±1.0 28.4±1.7 5 周后 5 week later 20 25.9±1.6 24.9±1.7 25.6±1.3 26.7±1.0 6 周后 6 week later 20 22.5±2.0 24.8±0.5** 22.5±0.9 22.8±0.6 7 周后 7 week later 20 25.2±2.5 23.8±0.9* 25.4±1.7 25.2±1.2 8 周后 8 week later 20 23.0±2.4 20.9±1.1** 23.5±0.9 23.1±0.7 9 周后 9 week later 20 28.1±4.0 25.2±2.4** 29.0±1.2 28.2±0.8 10 周后 10 week later 20 27.2±0.9 25.7±1.4** 26.5±1.7 27.6±1.0 11 周后 11 week later 20 25.0±2.9 26.9±0.9** 26.3±0.7 26.1±2.0 12 周后 12 week later 20 25.5±3.6 27.3±0.4* 26.6±1.4 26.7±2.2 13 周后 13 week later 20 28.3±2.3 27.0±1.2* 27.7±1.1 27.8±0.9 14 周后 14 week later 15 27.5±1.3 28.2±1.5 28.3±0.9 28.3±1.5 15 周后 15 week later 15 30.3±1.4 29.1±2.0 29.5±1.2 30.1±0.5 16 周后 16 week later 15 26.2±0.2 25.1±0.5** 25.9±0.7 26.4±0.9 17 周后 17 week later 15 26.8±1.8 25.5±1.3* 26.4±1.8 27.2±5.0 18 周后 18 week later 15 27.9±3.4 25.5±0.4* 26.6±1.2 27.3±1.8 19 周后 19 week later 15 25.1±1.3 25.9±0.6* 25.5±1.0 25.3±0.7 20 周后 20 week later 15 26.2±2.6 27.7±0.3* 25.1±0.9 25.1±0.8 21 周后 21 week later 15 26.9±2.0 28.1±0.8* 26.3±2.3 27.3±0.7 22 周后 22 week later 15 28.0±2.8 26.1±1.3* 27.5±2.0 27.1±1.3 23 周后 23 week later 15 27.9±1.5 29.1±1.1* 27.8±1.9 27.5±1.1 24 周后 24 week later 15 29.0±1.6 27.9±1.3* 29.1±1.3 28.7±0.9 25 周后 25 week later 15 29.4±1.0 30.3±0.7* 29.1±0.9 29.1±0.9 26 周后 26 week later 15 29.1±0.9 30.5±1.9* 28.7±0.5 28.9±0.9停藥1 周后One week after drug withdrawal 5 28.2±0.0 32.8±0.0 28.6±0.0 28.8±0.0停藥2 周后Two week after drug withdrawal 5 27.8±0.0 32.0±0.0 28.8±0.0 28.2±0.0停藥3 周后Three week after drug withdrawal 5 28.6±0.0 31.6±0.0 28.2±0.0 29.0±0.0停藥4 周后Four week after drug withdrawal 5 27.0±0.0 31.8±0.0 27.8±0.0 28.8±0.0

表4 莽吉柿膠囊對雌性大鼠攝食量的影響Table 4 Effect of Mangosteen Capsule on Food Intake of Female Rats （±s）

表4 莽吉柿膠囊對雌性大鼠攝食量的影響Table 4 Effect of Mangosteen Capsule on Food Intake of Female Rats （±s）

給藥時間Dosing time動物數(shù)（n）Number of animals對照組Control group莽吉柿膠囊（g/kg）Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15給藥前 Before dosing 20 16.6±0.4 16.6±0.2 16.6±0.4 16.5±0.3 1 周后 1 week later 20 20.4±0.8 20.6±0.6 20.5±0.7 20.3±0.9 2 周后 2 week later 20 22.4±0.7 22.7±0.7 21.7±2.4 22.2±1.3 3 周后 3 week later 20 25.6±3.0 27.6±6.2 26.5±2.4 26.1±1.3 4 周后 4 week later 20 23.8±2.6 23.3±3.6 22.9±2.0 24.8±1.5 5 周后 5 week later 20 21.6±4.9 23.8±3.2 22.6±4.1 22.1±2.3 6 周后 6 week later 20 20.0±0.8 20.3±0.4 20.3±0.8 20.4±0.6 7 周后 7 week later 20 21.8±1.0 21.7±1.1 22.1±1.0 21.1±3.6 8 周后 8 week later 20 20.2±0.6 20.2±0.8 20.1±1.5 20.1±0.7 9 周后 9 week later 20 21.5±1.8 20.5±2.6 21.9±1.5 21.2±0.9 10 周后 10 week later 20 20.8±5.9 19.7±1.0 20.2±2.1 19.0±0.7 11 周后 11 week later 20 19.7±1.1 18.9±0.9* 19.3±0.4 19.5±0.6 12 周后 12 week later 20 22.3±4.4 18.5±2.2** 24.3±1.7 24.3±1.4 13 周后 13 week later 20 21.8±1.2 20.0±0.8** 21.7±1.1 21.9±1.0 14 周后 14 week later 15 20.1±1.8 21.3±2.2 20.4±0.3 20.2±0.3 15 周后 15 week later 15 21.6±0.3 21.1±0.8* 21.3±0.5 21.7±0.4 16 周后 16 week later 15 22.3±0.7 21.6±0.7* 22.3±0.6 22.5±0.7 17 周后 17 week later 15 20.1±1.6 19.1±0.9* 20.2±1.3 20.7±1.9 18 周后 18 week later 15 21.7±2.2 21.7±2.8 20.5±1.4 21.5±1.7 19 周后 19 week later 15 20.8±1.1 19.9±0.6* 20.0±1.1 20.2±0.6 20 周后 20 week later 15 19.6±2.4 18.3±0.5* 19.1±1.1 19.3±0.3 21 周后 21 week later 15 20.0±2.3 20.7±1.7 21.1±1.8 20.9±1.7 22 周后 22 week later 15 20.1±0.7 20.8±0.8* 20.2±0.4 20.5±0.9 23 周后 23 week later 15 21.1±0.9 19.9±2.0* 21.2±0.9 20.8±0.3 24 周后 24 week later 15 21.3±0.4 20.7±0.8* 21.1±0.6 21.3±1.0 25 周后 25 week later 15 21.8±0.2 21.5±0.4* 21.9±1.0 21.7±0.6 26 周后 26 week later 15 21.3±0.6 20.8±0.7* 21.5±0.4 21.3±0.5停藥1 周后One week after drug withdrawal 5 21.2±0.0 20.8±0.0 21.6±0.0 21.0±0.0停藥2 周后Two week after drug withdrawal 5 21.6±0.0 21.0±0.0 20.8±0.0 21.2±0.0停藥3 周后Three week after drug withdrawal 5 21.0±0.0 21.6±0.0 21.2±0.0 21.6±0.0停藥4 周后Four week after drug withdrawal 5 20.8±0.0 21.2±0.0 21.0±0.0 20.8±0.0

3.2.3 血液學(xué)、血液生化學(xué)檢測 給藥13 周末、給藥26 周末和恢復(fù)期觀察結(jié)束，對照組及各劑量組動物的血液學(xué)、血液生化學(xué)指標均在正常參考值范圍之內(nèi)，與對照組比較無顯著差異。見表5～10。

表5 給藥13 周末大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 5 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=10，±s）

表5 給藥13 周末大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 5 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=10，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 WBC（109/L） 6.18±3.19 6.07±1.95 5.67±1.96 4.83±1.70 NE（%） 29.68±2.20 29.37±4.75 27.85±4.83 30.26±3.13 LY（%） 63.75±2.36 64.31±5.10 66.06±5.08 63.25±3.21 MO（%） 6.16±0.33 5.85±0.61 5.63±0.98 5.93±0.63 EO（%） 0.38±0.32 0.45±0.60 0.43±0.30 0.54±0.52 BA（%） 0.02±0.03 0.02±0.02 0.02±0.05 0.03±0.04 RBC（1012/L） 6.86±0.58 6.38±0.46 6.92±0.34 7.04±0.85 Hb（g/L） 12.31±0.41 12.04±0.38 12.35±0.28 12.24±0.54 HCT（%） 39.02±0.89 38.84±0.80 38.88±0.75 39.33±1.06 MCV（fL） 57.24±4.81 61.11±3.36 56.26±2.12 56.55±6.65 MCH（Pg） 18.02±1.25 18.92±1.00 17.87±0.81 17.58±1.95 MCHC（g/L） 31.53±0.72 30.98±0.54 31.76±0.55 31.13±0.75 PLT（109/L） 945.60±71.26 988.50±69.35 988.00±125.19 952.60±112.00 RET（%） 4.91±0.39 4.40±0.67 4.52±1.06 4.55±0.43 PT（S） 13.40±0.93 12.85±0.65 13.52±0.80 12.93±0.73

表6 給藥26 周末大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 6 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=20，±s）

表6 給藥26 周末大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 6 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=20，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 WBC（109/L） 8.58±4.38 7.22±2.83 8.08±3.58 6.62±1.96 NE（%） 19.85±6.83 23.90±8.10 21.99±6.42 24.42±8.23 LY（%） 74.67±7.54 70.52±8.54 72.11±6.61 69.99±8.53 MO（%） 5.25±1.26 5.32±1.12 5.65±1.14 5.42±1.16 EO（%） 0.20±0.20 0.24±0.26 0.21±0.17 0.16±0.13 BA（%） 0.04±0.07 0.03±0.07 0.04±0.06 0.02±0.03 RBC（1012/L） 7.54±0.70 7.39±0.75 7.37±0.64 7.60±0.42 Hb（g/L） 13.34±0.83 12.94±0.83 13.01±0.65 13.04±0.66 HCT（%） 41.50±1.85 40.95±1.55 41.28±1.50 41.10±1.07 MCV（fL） 55.43±4.66 55.86±4.82 56.32±3.77 54.17±2.71 MCH（Pg） 17.80±1.37 17.60±1.04 17.74±1.13 17.14±0.77 MCHC（g/L） 32.14±1.07 31.60±1.39 31.52±1.11 31.68±1.29 PLT（109/L） 972.80±214.72 937.55±220.81 963.25±183.79 932.30±188.91 RET（%） 5.41±0.98 4.98±0.90 4.88±0.86 5.08±0.80 PT（S） 14.26±0.86 13.90±0.77 13.91±0.61 14.01±0.77

表7 停藥4 周后大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 7 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug withdraw for 4 weeks（n=10，±s）

表7 停藥4 周后大鼠血液學(xué)檢測結(jié)果Table 7 Effects of mangosteen capsule on haematological indexes in rats after drug withdraw for 4 weeks（n=10，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 WBC（109/L） 5.38±2.11 4.77±1.26 4.88±2.44 4.68±1.66 NE（%） 23.34±6.72 25.17±8.66 25.23±7.16 21.29±5.88 LY（%） 70.78±7.00 68.97±8.72 68.76±7.25 72.64±5.91 MO（%） 5.60±0.30 5.54±0.26 5.66±0.32 5.70±0.33 EO（%） 0.26±0.20 0.30±0.14 0.32±0.17 0.33±0.11 BA（%） 0.02±0.04 0.03±0.03 0.04±0.06 0.05±0.07 RBC（1012/L） 6.78±0.40 6.64±0.54 7.36±1.08 7.35±0.80 Hb（g/L） 12.42±0.46 12.27±0.68 12.90±1.17 12.73±1.06 HCT（%） 38.81±1.56 38.35±1.49 40.10±3.10 39.61±2.92 MCV（fL） 57.43±3.45 58.00±3.49 55.05±4.62 54.18±4.11 MCH（Pg） 18.38±1.29 18.55±1.22 17.69±1.49 17.39±1.05 MCHC（g/L） 32.01±1.12 31.99±1.04 32.15±0.83 32.13±0.88 PLT（109/L） 1,160.20±89.67 1,125.40±115.05 1,071.80±102.18 1,073.00±117.70 RET（%） 4.45±0.54 4.17±0.33 4.43±0.46 4.45±0.49 PT（S） 13.31±0.76 12.83±0.36 14.00±1.00 13.94±0.95

表8 給藥13 周末大鼠血生化檢測結(jié)果Table 8 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=10，±s）

表8 給藥13 周末大鼠血生化檢測結(jié)果Table 8 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug administration for 13 weeks（n=10，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 AST（U/L） 89.32±9.29 83.56±8.91 96.77±10.11 96.05±13.90 ALT（U/L） 30.40±3.53 31.14±9.16 33.45±6.51 32.25±3.84 ALP（U/L） 86.20±5.99 85.98±14.79 84.28±9.44 82.18±9.06 TP（g/L） 62.78±1.92 63.90±1.89 63.07±2.59 64.69±4.36 ALB（g/L） 27.82±1.60 28.81±1.11 27.90±0.94 27.86±1.87 T-BIL（ mol/L） 2.75±0.54 2.52±0.39 2.59±0.41 2.87±0.46 BUN（mmol/L） 6.83±0.81 6.55±0.86 7.05±0.58 7.23±0.60 Crea（ mol/L） 65.61±3.32 65.89±4.40 68.11±4.08 67.54±4.73 GLU（mmol/L） 5.91±1.00 5.61±1.20 6.34±1.06 5.66±1.12 TG（mmol/L） 0.73±0.36 0.62±0.21 0.72±0.30 0.78±0.28 CHO（mmol/L） 1.37±0.18 1.43±0.33 1.46±0.28 1.36±0.31 CK（U/L） 277.21±21.08 270.90±30.56 283.22±20.52 276.40±52.82 K+（mmol/L） 4.94±0.33 4.78±0.25 4.91±0.28 4.83±0.12 Na+（mmol/L） 151.76±1.44 152.52±1.45 152.12±1.98 151.19±2.23 Cl（mmol/L） 104.99±1.35 103.92±1.06 104.58±1.30 103.89±1.63

表9 給藥26 周末大鼠血生化檢測結(jié)果Table 9 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug administration for 26 weeks（n=20，±s）

表9 給藥26 周末大鼠血生化檢測結(jié)果Table 9 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug administration for 26 weeks（n=20，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 AST（U/L） 94.74±13.32 90.31±21.34 86.45±14.14 92.52±20.59 ALT（U/L） 39.82±7.62 42.05±10.21 35.35±8.45 42.17±8.12 ALP（U/L） 75.50±13.09 76.60±12.71 75.05±8.66 80.00±13.30 TP（g/L） 66.81±3.12 68.24±3.99 66.85±3.97 68.78±3.60 ALB（g/L） 28.01±1.57 28.81±1.81 28.44±2.83 28.17±1.65 T-BIL（ mol/L） 3.56±0.56 3.55±0.54 3.22±0.66 3.20±0.72 BUN（mmol/L） 8.84±0.84 8.20±1.17 8.22±1.12 8.94±1.10 Crea（ mol/L） 89.12±8.49 85.37±5.52 85.06±5.08 90.69±5.45 GLU（mmol/L） 6.48±1.48 6.83±1.33 7.17±1.27 7.25±0.91 TG（mmol/L） 0.68±0.44 0.70±0.40 0.58±0.36 0.78±0.47 CHO（mmol/L） 1.58±0.39 1.57±0.44 1.54±0.37 1.85±0.47 CK（U/L） 294.73±53.41 278.30±89.67 279.06±51.57 252.91±78.85 K+（mmol/L） 4.89±0.31 4.77±0.34 4.65±0.44 4.69±0.38 Na+（mmol/L） 141.91±3.53 142.00±2.21 143.32±3.48 142.15±3.25 Cl（mmol/L） 102.76±1.35 102.77±0.79 103.10±1.36 102.95±1.33

表10 停藥4 周后大鼠血生化檢測結(jié)果Table 10 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug withdraw for 4 weeks（n=10，±s）

表10 停藥4 周后大鼠血生化檢測結(jié)果Table 10 Effects of mangosteen capsule on biochemical indexes in rats after drug withdraw for 4 weeks（n=10，±s）

指標 Index 對照組 Control group莽吉柿膠囊〔g/（kg·d）〕 Mangosteen capsule 5.4 0.9 0.15 AST（U/L） 94.66±16.16 92.80±12.61 101.71±19.92 111.78±22.73 ALT（U/L） 37.08±6.88 33.56±5.58 38.96±6.25 37.82±7.26 ALP（U/L） 75.17±5.39 80.77±11.12 80.82±6.96 83.78±12.52 TP（g/L） 67.66±3.93 67.76±3.27 68.96±2.33 69.39±2.98 ALB（g/L） 28.23±1.53 29.51±1.52 28.44±1.88 28.06±1.51 T-BIL（ mol/L） 2.85±0.68 3.12±0.49 3.03±0.60 2.92±0.70 BUN（mmol/L） 6.04±0.74 5.67±0.62 5.73±0.45 6.88±1.04 Crea（ mol/L） 72.90±4.51 73.68±5.74 71.15±2.74 73.06±3.52 GLU（mmol/L） 6.95±1.22 6.66±1.44 7.16±1.13 7.52±0.93 TG（mmol/L） 0.74±0.39 0.77±0.29 1.01±0.43 0.75±0.38 CHO（mmol/L） 1.78±0.35 1.61±0.28 1.87±0.41 1.67±0.43 CK（U/L） 292.20±54.31 269.96±66.49 257.23±63.40 245.94±49.54 K+（mmol/L） 4.69±0.51 4.70±0.46 4.80±0.66 4.51±0.60 Na+（mmol/L） 137.64±1.40 136.99±1.20 138.45±3.31 138.71±1.84 Cl（mmol/L） 100.89±1.16 100.88±1.19 101.61±1.19 101.70±0.70

3.2.4 病理組織學(xué)檢查、臟器重量和臟器系數(shù) 對照組、高劑量組個別動物有肺淤血，其余臟器未見病理改變。給藥13 周末、26 周末和恢復(fù)期，各給藥組臟器重量及臟器系數(shù)與對照組比較均無顯著差異，各組大鼠的臟器中均未發(fā)現(xiàn)與藥物毒性有關(guān)的病理學(xué)改變。

4 結(jié)論

長期重復(fù)灌胃給藥，高劑量組動物出現(xiàn)被毛蓬松、無光澤等一般狀態(tài)較差的毒性反應(yīng)，但無其它行為活動和外觀體征的異常；低、中劑量組的攝食量和體重增長無顯著影響，高劑量組動物體重增長減緩；各劑量組血液學(xué)及血液生化學(xué)等指標與對照組比較無顯著性差異；各組各臟器組織外觀形態(tài)、位置及臟器切面未見異常，各給藥組臟器重量和臟器系數(shù)與對照組比較無明顯差異；高劑量組鏡檢臟器中未見與供試品相關(guān)的病理學(xué)改變。26 周給藥期內(nèi)，莽吉柿膠囊低、中劑量組大鼠無毒性反應(yīng)；高劑量組大部分動物被毛蓬松、體重增長緩慢（P ＜0.05 或0.01），呈現(xiàn)一定的劑量關(guān)系，可以認為供試品所致。攝食量高劑量組與對照組比較，在給藥的大部分期間，具有顯著性差異，但其變化趨向，雄性動物增減各半，雌性動物大部分為減少，缺乏變化的規(guī)律性，停藥后上述不良反應(yīng)消失，無新的毒性反應(yīng)出現(xiàn)，說明是可逆的，無延遲性毒性反應(yīng)。