劉偉杰，李慶山，徐鳳波

南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院 元素有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300071；

自人類文明以來(lái)，天然化合物在生活的方方面面被廣泛用于造福人類，最早的殺蟲(chóng)劑是天然產(chǎn)物的粗提取物，往往是由不同化合物組成的混合物。天然產(chǎn)物化學(xué)在近代發(fā)展迅速，篩選出來(lái)的天然化合物可以作為純化合物直接使用，可以作為開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的化學(xué)骨架，也可以作為新的生物化學(xué)作用機(jī)制的指示燈(在高通量離體篩選領(lǐng)域發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用)[1]。

農(nóng)藥產(chǎn)品由活性成分和惰性成分組成，農(nóng)藥活性成分的定義是農(nóng)藥產(chǎn)品中能夠殺死，控制和驅(qū)除害蟲(chóng)的化學(xué)物質(zhì)，同一活性成分可在很多個(gè)不同的農(nóng)藥產(chǎn)品中找到。藥效團(tuán)是指藥物分子中對(duì)活性起重要作用的藥效特征元素及其空間排列方式，其中藥效特征元素可以是藥效特征，如氫鍵受體供體，疏水基團(tuán)，正負(fù)電中心等，也可以是活性明確的結(jié)構(gòu)片段，將仿照天然產(chǎn)物藥效團(tuán)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)藥物的方法定義為“天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法”，其一般是指從微生物，動(dòng)植物中分離提取出具有一定生物活性的天然產(chǎn)物，以此為先導(dǎo)對(duì)天然產(chǎn)物中藥效團(tuán)進(jìn)行的結(jié)構(gòu)修飾、全合成和半合成具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物。為了評(píng)估天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在農(nóng)藥分子的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的作用，本文以全球范圍內(nèi)首次登記日期位于2011～2017年的102種傳統(tǒng)(即不包含生物農(nóng)藥)新農(nóng)藥活性成分為研究對(duì)象，仿照Newman和Gragg的“categories of sources”將農(nóng)藥活性成分分為以下四類[2]：Natural Product “NP”:源于未修飾的或者粗加工的天然產(chǎn)物；Synthetic Natural Derived “SND”:基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的；Synthetic “S”:源于全合成；Biological “B”:通常是從微生物或細(xì)胞株中分離出來(lái)的或者通過(guò)生物技術(shù)生產(chǎn)的大分子蛋白質(zhì)和肽。

在2011～2017年期間有些天然產(chǎn)物被直接作為農(nóng)藥活性成分或者產(chǎn)品使用，因天然產(chǎn)物包含重要的藥效團(tuán)，所以除了定義為“基于天然產(chǎn)物藥效團(tuán)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的”的SND類農(nóng)藥活性分子以外，NP類農(nóng)藥分子也被包含在了討論范圍內(nèi)。通過(guò)討論SND與NP類農(nóng)藥分子的天然產(chǎn)物來(lái)源，作用機(jī)制及在農(nóng)藥活性分子中的占比等方面綜合評(píng)估天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在農(nóng)藥分子開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)中的重要性，為了分析天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法的發(fā)展趨勢(shì)并預(yù)測(cè)未來(lái)發(fā)展方向，統(tǒng)計(jì)了全球登記日期位于1997-2010年158種(不包含生物農(nóng)藥)農(nóng)藥活性成分作為對(duì)比。

1 結(jié)果與討論

全球范圍內(nèi)首次登記日期位于2011-2017年的102種農(nóng)藥(不包含生物農(nóng)藥)活性成分及CAS號(hào)見(jiàn)表1，其中殺蟲(chóng)劑與殺螨劑34個(gè)，殺菌劑41個(gè)，除草劑24個(gè)，滅鼠劑2個(gè)，植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑1個(gè)，按照分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，結(jié)果是，20個(gè)SND(19.6%)，5個(gè)NP(4.9%)，1個(gè)B(1.0%)和76個(gè)S(74.5%)(圖1)。

表1 2011～2017年全球登記的新農(nóng)藥活性成分

續(xù)表1(Continued Tab.1)

序號(hào)No.英文名English name中文名Chinese name農(nóng)藥類型Pesticide type化學(xué)類別Chemicalclass分類CategoryCAS號(hào)CAS number29Ethaboxam噻唑菌胺殺菌劑噻唑基甲酰胺S162650-77-330Ethiprole乙蟲(chóng)腈殺蟲(chóng)劑氨基吡唑S181587-01-931Fenazaquin喹螨醚殺螨劑喹啉S120928-09-832Fenpropidin苯銹啶殺蟲(chóng)劑派啶S67306-00-733Fenpyrazamine 聯(lián)苯吡菌酮?dú)⒕鷦┻吝蛲猄473798-59-334Fenquinotrione除草劑三酮SND1342891-70-635Flometoquin殺蟲(chóng)劑喹啉類S875775-74-9 36Florpyrauxifen-Benzyl氯氟吡啶酯除草劑皮考林酸S943832-81-337Fluensulfone聯(lián)氟砜殺蟲(chóng)劑噻唑S318290-98-138Fluhexafon殺蟲(chóng)劑氰基硫醚S1097630-26-6 39Flumethrin氟氯苯菊酯殺蟲(chóng)劑擬除蟲(chóng)菊酯SND69770-45-240Fluopyram氟吡菌酰胺殺菌劑苯甲酰胺S658066-35-441fluoxastrobin氟嘧菌酯殺菌劑甲氧基丙烯酸酯SND361377-29-942Flupyradifurone殺蟲(chóng)劑百部葉堿衍生物SND951659-40-843Flutianil殺菌劑硫醚S958647-10-444Flutriafol粉唑醇?xì)⒕鷦┤騍77674-21-045Fluxapyroxad氟唑菌酰胺殺菌劑吡唑酰胺S907204-31-346Fomesafen氟磺胺草醚除草劑磺酰胺S72178-02-047Fosthiazate噻唑磷殺蟲(chóng)劑有機(jī)磷S98886-44-348Gonacon促性腺激素釋放激素殺蟲(chóng)劑蛋白質(zhì)B9034-40-649Halauxifen-methyl氟氯吡啶酯除草劑皮考林酸S943831-98-950Halosulfuron-methyl氯吡嘧磺隆除草劑磺酰脲S100784-20-151Hexythiazox噻螨酮?dú)Ⅱ齽┼邕蛲橥猄78587-05-052Indazaflam除草劑三嗪胺S950782-86-253Indaziflam茚嗪氟草胺除草劑三嗪S950782-86-254Iofensulfuron除草劑苯磺?；錝1144097-22-255Isofetamid異丙噻菌胺殺菌劑噻吩甲酰胺S875915-78-956Isopyrazam吡唑萘菌胺殺菌劑吡唑S881685-58-157Kasugamycin春雷菌素殺菌劑抗生素NP19408-46-958Mandestrobin殺菌劑甲氧基丙烯酸酯SND173662-97-059Mandipropamid雙炔酰菌胺殺菌劑酰胺S374726-62-2 60Meptyldinocap硝苯菌酯殺菌劑二硝酚S131-72-6 61Metazachlor吡唑草胺除草劑吡唑S67129-08-2 62Metominostrobin苯氧菌胺殺菌劑甲氧基丙烯酸酯SND133408-50-163Metrafenone苯菌酮?dú)⒕鷦┒酵猄220899-03-664Momfluorothrin (S-1563)甲氧芐氟菊酯殺蟲(chóng)劑擬除蟲(chóng)菊酯SND609346-29-465Oxalic acid草酸殺螨劑脂肪酸NP144-62-766Oxathiapiprolin氟噻唑吡乙酮?dú)⒕鷦┊悋f唑啉S1003318-67-967Oxysilver Nitrate殺菌劑氧化銀化合物S1152436-87-7

續(xù)表1(Continued Tab.1)

序號(hào)No.英文名English name中文名Chinese name農(nóng)藥類型Pesticide type化學(xué)類別Chemicalclass分類CategoryCAS號(hào)CAS number68Penflufen氟唑菌苯胺殺菌劑吡唑甲?；桨稴494793-67-869Penthiopyrad吡噻菌胺殺菌劑吡唑基甲酰胺S183675-82-370Picarbutrazox殺菌劑四氮茂基肟S500207-04-5 71Picoxystrobin啶氧菌酯殺菌劑甲氧基丙烯酸酯SND117428-22-572Pinoxaden唑啉草酯除草劑苯基吡唑啉S243973-20-873Polyoxin D Zinc Salt多氧霉素D鋅鹽殺菌劑多氧霉素SND146659-78-1 74Potassium Phosphonate磷酸鉀酯殺菌劑有機(jī)磷S17466-29-4 75Prallethrin殺蟲(chóng)劑擬除蟲(chóng)菊酯SND23031-36-976Prohydrojasmon雙氫茉莉酮酸丙酯植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑茉莉酸類似物SND178602-66-977Propyrisulfuron丙嗪嘧磺隆除草劑磺酰脲S570415-88-278Proquinazid丙氧喹啉殺菌劑喹啉酮S189278-12-479Pydiflumetofen氟唑菌酰羥胺殺菌劑吡唑甲酰胺S1228284-64-780Pyflubumide殺螨劑甲酰苯胺S926914-55-881Pyraziflumid殺菌劑嘧啶基甲酰胺S942515-63-1 82Pyridalyl三氟甲吡醚殺蟲(chóng)劑二氯丙烯醚S179101-81-683Pyrifluquinazon殺蟲(chóng)劑喹啉酮S337458-27-284Pyriofenone殺菌劑二苯酮SND688046-61-985Pyroxasulfone砜吡草唑除草劑異噁唑啉S447399-55-586Pyroxsulam啶磺草胺除草劑三唑并嘧啶磺酰胺S422556-08-9 87Saflufenacil苯嘧磺草胺除草劑苯甲?；酋ｋ錝372137-35-488Sedaxane環(huán)吡菌胺殺菌劑吡唑甲酰胺S874967-67-689Spinetoram乙基多殺菌素殺菌劑多殺菌素NP187166-15-090Sulfoxaflor 氟啶蟲(chóng)胺腈殺蟲(chóng)劑砜亞胺S946578-00-391Teflubenzuron氟苯脲殺蟲(chóng)劑苯基苯甲酰脲S83121-18-092Tetraniliprole氰氟蟲(chóng)酰胺殺蟲(chóng)劑雙酰胺S1229654-66-3 93Tioxazafen殺蟲(chóng)劑惡二唑S330459-31-994Tolfenpyrad唑蟲(chóng)酰胺殺蟲(chóng)劑吡唑基甲酰胺S129558-76-595Tolprocarb殺菌劑氨基甲酸酯S911499-62-2 96Tolpyralate除草劑吡唑酮SND1101132-67-597Topramezone苯唑草酮除草劑三唑啉酮S128639-02-198Triafamone氟酮磺草胺除草劑磺酰胺S874195-61-699Trifludimoxazin除草劑三嗪酮S1258836-72-4100Triflumezopyrim三氟苯嘧啶殺蟲(chóng)劑新型介離子類S1263133-33-0101Triptolide雷公藤甲素滅鼠劑環(huán)氧內(nèi)酯NP38749-32-2102Warfarin滅鼠靈滅鼠劑香豆素SND81-81-2

1997～2010與2011～2017年登記的SND和NP類農(nóng)藥活性分子占比對(duì)比圖見(jiàn)圖2，與1997～2010年登記的農(nóng)藥活性分子相比，近6年(2011～2017年)來(lái)雖然SND和NP類殺蟲(chóng)殺螨劑與殺菌劑有所下降(分別下降了12.0%和6.6%)，但是除草劑的占比從8.3%上升到了16.7%，2011～2017年統(tǒng)計(jì)的3個(gè)滅鼠劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑100%為SND和NP類，所以從整體上來(lái)看，運(yùn)用天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)而來(lái)的農(nóng)藥活性分子占比呈上升趨勢(shì)，此法在農(nóng)藥分子的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的重要性日益突出。

圖1 2011～2017年全球登記的農(nóng)藥活性成分、殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑活性成分按來(lái)源分類Fig.1 Global registrations for active ingredients insecticide,miticide,fungicide and herbicide from 2011 to 2017,organized by source

圖2 1997～2010與2011～2017年登記的SND和NP類農(nóng)藥活性分子占比對(duì)比圖Fig.2 Percentage of SND and NP active ingredients registered for pesticides,1997-2010 and 2011-2017

1.1 殺蟲(chóng)劑與殺螨劑

2011～2017年全球登記的傳統(tǒng)殺蟲(chóng)劑和殺螨劑活性成分SND和NP一共有六類：啶南平A衍生物，百部葉堿衍生物，擬除蟲(chóng)菊酯，萘醌和脂肪酸(圖3)，其中前四類農(nóng)藥活性分子是天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法開(kāi)發(fā)的，后兩類是未經(jīng)改造的天然化合物。

Afidopyropen(3)，是日本明治制藥株式會(huì)社和日本北里研究所共同開(kāi)發(fā)的一種新型殺蟲(chóng)劑，是天然產(chǎn)物啶南平A的半合成衍生物[3]。 啶南平A最初是由Hiroshi Tomoda等人于1993年自煙曲霉原變種(Aspergillusfumigatus)FO-1289生物發(fā)酵分離出來(lái)的一種膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[4,5]，Gloer課題組隨后報(bào)道了啶南平A的殺蟲(chóng)活性[6]，同時(shí)Omura課題組與Meiji Seika Pharma等人也確定了啶南平A是一個(gè)潛在的殺蟲(chóng)劑，從此開(kāi)始了Afidopyropen 的研發(fā)進(jìn)程。由天然產(chǎn)物啶南平A堿性水解后再用環(huán)丙基甲酰氯酰基化可得到殺蟲(chóng)劑Afidopyropen。2017年巴斯夫公司的Ramani Kandasamy等人曾報(bào)道Afidopyropen的作用機(jī)制為通過(guò)與瞬時(shí)受體電位TRPVs通道結(jié)合致使昆蟲(chóng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和禁食等癥狀而死亡，其昆蟲(chóng)的致死癥狀雖然與商業(yè)化殺蟲(chóng)劑氟啶蟲(chóng)酰胺相同，但是后者并不能激活昆蟲(chóng)的TRPVs通道且并不干擾Afidopyropen與TRPVs通道的結(jié)合，表明Afidopyropen是一個(gè)擁有新穎作用機(jī)制的殺蟲(chóng)劑[7]。該藥劑可用于大田作物、果樹(shù)、蔬菜、中耕作物、葡萄園防治蚜蟲(chóng)、飛風(fēng)、介殼蟲(chóng)等吮吸性害蟲(chóng)，不僅可用葉面處理，還可用于種子處理和土壤處理。

Flupyradifurone是2014年由拜耳公司在中美洲首次登記的一個(gè)丁烯羥酸內(nèi)酯類殺蟲(chóng)劑，是第一個(gè)含有百部葉堿(天然化合物)衍生的丁烯羥酸內(nèi)酯藥效團(tuán)的昆蟲(chóng)煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑[8,9]。百部葉堿是從東方藥用植物百部(百部科)的葉子和莖中提取的一種生物堿(圖3)，是已知的煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑并且具有一定的殺蟲(chóng)活性[10]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由籠狀結(jié)構(gòu)和頭基組成，參考相關(guān)的nAChR配體結(jié)構(gòu)[11]，以頭基部分丁烯羥酸內(nèi)酯定位為藥效團(tuán)，將甲氧基替換為三級(jí)胺并且引入氯吡啶基得到優(yōu)化產(chǎn)物Flupyradifurone，它與其他商業(yè)化煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑相比具有獨(dú)特的化學(xué)特性，且與其他煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑不存在代謝交互抗性，被國(guó)際殺蟲(chóng)劑抗性行動(dòng)委員會(huì)分為新的亞類(4D)，新煙堿類殺蟲(chóng)劑、煙堿類和氟啶蟲(chóng)胺腈被分為4A、4B、4C，能快速防治一些對(duì)許多作物危害非常大的刺吸式害蟲(chóng)，生態(tài)毒性低，安全性高[12]。

圖3 2011～2017年全球登記的SND和NP類殺蟲(chóng)劑，殺螨劑新活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structure of new SND and NP active ingredients global registered for insecticide,miticide from 2011 to 2017

圖4 2011～2017年全球登記的SND和NP類殺菌劑新活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structure of new SND and NP active ingredients global registered for fungicide from 2011 to 2017

SND擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑有Alpha-cypermethrin(4)， Flumethrin(39)，Momfluorothrin(64),Prallethrin(75)，這四個(gè)農(nóng)藥分子是通過(guò)由天然除蟲(chóng)菊酯化學(xué)結(jié)構(gòu)衍生的新擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑。古代中國(guó)用以殺蟲(chóng)的除蟲(chóng)菊花粉是最早的除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑，天然除蟲(chóng)菊活性成分主要由除蟲(chóng)菊素I和II(圖3)組成[13]，后期合成的擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑分子主要由除蟲(chóng)菊素I和II藥效團(tuán)環(huán)丙烷羧酸酯衍生而來(lái)。擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑是神經(jīng)毒素類殺蟲(chóng)劑，作用于神經(jīng)軸突上的鈉離子門(mén)控通道致使鈉離子流延長(zhǎng)，所以昆蟲(chóng)中毒癥狀表現(xiàn)為興奮過(guò)度，痙攣，抽搐繼而死亡[14]。據(jù)2014年全球殺蟲(chóng)劑市場(chǎng)分析報(bào)告，擬除蟲(chóng)菊酯類與新煙堿類、有機(jī)磷類殺蟲(chóng)劑占2014年殺蟲(chóng)劑總銷量的50%左右，其中擬除蟲(chóng)菊酯占比為17%，其重要性不言而喻。

Acequinocyl是自玄參科(毛地黃)Scrophulariaceale提取的一種天然萘醌類殺螨劑[15,16]。

其脫乙酰化水解產(chǎn)物能夠抑制復(fù)合體III與細(xì)胞色素b的輔酶Q的鍵合位點(diǎn)Q0結(jié)合從而阻礙細(xì)胞呼吸以達(dá)到殺螨作用[17]。

1.2 殺菌劑

Kasugamycin(春雷菌素，57)(圖4)是首次從土壤放射菌春日鏈霉菌中分離出來(lái)的天然抗生素[18]。它能夠抑制氨酰基-tRNA與mRNA-30S和-70S核糖體亞基復(fù)合物的結(jié)合從而抑制蛋白質(zhì)的合成以達(dá)到殺菌目的[19]。該殺菌劑對(duì)水稻上的稻瘟病有優(yōu)異防效和治療作用，防治西瓜細(xì)菌性角斑病，桃樹(shù)流膠病，瘡痂病，穿孔病等病害有特效[20]。

Acibenzolar-s-methyl(2)是由汽巴-嘉基公司由植物激素水楊酸藥效團(tuán)衍生開(kāi)發(fā)的第一個(gè)商業(yè)化的植物激活劑[21]，它同水楊酸一樣通過(guò)誘發(fā)寄主植物抗性來(lái)發(fā)揮作用[22]，對(duì)控制多葉蔬菜霜霉病有特效[23]。

圖5 2011-2017年全球登記的SND和NP類傳統(tǒng)除草劑，滅鼠劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structure of new SND and NP active ingredients global registered for conventional herbicide,rodenticide,plant growth regulators from 2011 to 2017

Strobilurins(甲氧基丙烯酸酯)類殺菌劑是以擔(dān)子菌亞門(mén)(Basidiomycotina)品系次生代謝物Strobilurins A(圖5)為模型設(shè)計(jì)合成的化合物[24]，通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物中藥效團(tuán)β-甲氧基丙烯酸酯電子等排分析設(shè)計(jì)的Strobilurins類殺菌劑活性基團(tuán)主要有：甲氧基丙烯酸酯類，甲氧基氨基甲酸酯類，肟基乙酸酯類，肟基乙酰胺類，唑烷二酮類，咪唑啉酮和肟基二嗪類。Strobilurins類殺菌劑通過(guò)與細(xì)胞色素b的輔酶Q的鍵合位點(diǎn)Q0結(jié)合從而抑制線粒體呼吸鏈中的電子傳遞致使細(xì)菌死亡[25]。2011-2017年登記的Strobilurins類殺菌劑有：Coumoxystrobin(17)，F(xiàn)luoxastrobin(41)，Mandestrobin(58)，Metominostrobin(62)，Picoxystrobin(71)(圖4)。該類殺菌劑幾乎對(duì)所有真菌(卵菌綱、藻菌綱、子囊菌綱和半知菌綱)病害，如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，并且能有效地防治對(duì)其他殺菌劑產(chǎn)生抗性的病原菌系列，還有延長(zhǎng)作物的營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)、提高產(chǎn)量的功效[26]。自1997年上市以來(lái)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑發(fā)展迅速，2014年甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以37.43億美元的銷售額(殺菌劑銷售額的22.9%)超越了三唑類殺菌劑，成為全球第一大殺菌劑產(chǎn)品類型，并有進(jìn)一步搶占市場(chǎng)份額的趨勢(shì)。

Polyoxin D zinc salt(17)是Kaken Pharmaceutical公司于2016年在新西蘭登記的一種新穎的多氧霉素類殺菌劑。多氧霉素是從日本土壤細(xì)菌可可鏈霉菌中分離得到的天然抗生素，Polyoxin D zinc salt是在多氧霉素的藥效團(tuán)基礎(chǔ)上衍生而來(lái)。此活性成分通過(guò)抑制幾丁質(zhì)的合成而控制植物病原菌，是一種廣譜殺菌劑[27]。

1.3 除草劑

2011-2017年登記的SND類除草劑有：Benzobicyclon(10)，Bicyclopyrone(12)，F(xiàn)enquinotrione(34)(圖5)和Tolpyralate(96)，其中前三個(gè)均屬于三酮類除草劑。此類除草劑的發(fā)現(xiàn)源于1977年Reed Gray發(fā)現(xiàn)紅千層類植物能夠抑制周圍植物的生長(zhǎng)，意味著此類植物能夠分泌強(qiáng)大的化感作用劑，經(jīng)過(guò)一系列的分離鑒定工作最終發(fā)現(xiàn)了能夠致使草苗萎縮和白化的纖精酮(圖5)，仿照纖精酮的藥效團(tuán)三酮骨架開(kāi)發(fā)的三酮類除草劑于1980年申請(qǐng)專利[28]。

自三酮類除草劑開(kāi)發(fā)以來(lái)，除了異惡草酮之外此類除草劑均作用于類胡蘿卜素合成的關(guān)鍵酶八氫番茄紅素脫氫酶(PDS，phytoene desaturase)。三酮類除草劑能夠像PDS抑制劑那樣導(dǎo)致八氫番茄紅素的上升但是并不抑制PDS。實(shí)際上，三酮類除草劑能夠抑制尿黑酸(HGA，homogentisate)合成催化酶對(duì)羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HPPD)，而尿黑酸的形成是酪氨酸分解代謝的第一個(gè)關(guān)鍵步驟[29]。植物體中，HPPD催化產(chǎn)物尿黑酸是α-生育酚和質(zhì)體醌的一個(gè)重要的先驅(qū)物，其中質(zhì)體醌是PDS所需要的輔因子，因而三酮類除草劑對(duì)HPPD的抑制間接地導(dǎo)致PDS的下降，類葫蘆卜素量的下降導(dǎo)致在高強(qiáng)度光照下過(guò)量的光能無(wú)法傳遞和吸收從而損壞葉綠素，最終導(dǎo)致植物葉出現(xiàn)白化現(xiàn)象[30]。三酮類除草劑具有廣泛的除草譜，其中，F(xiàn)enquinotrione(34)是日本組合化學(xué)株式會(huì)社2013公開(kāi)的三酮類除草劑，它不僅對(duì)于莎草和闊葉雜草具有良好的除草活性，而且在水稻生產(chǎn)體系中對(duì)水稻表現(xiàn)出良好的選擇性，是HPPD抑制劑同時(shí)對(duì)于令人棘手的稻田中普遍存在的乙酰乳酸合酶(ALS)抗性雜草有效。

1.4 滅鼠劑與植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑

Prohydrojasmon(76)(圖5)是Fine Agrochemicals于2015年在加拿大登記的一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，是高等植物體內(nèi)的內(nèi)源生長(zhǎng)調(diào)節(jié)物質(zhì)茉莉酸的衍生物[31]，可用于蘋(píng)果、葡萄、柑橘等水果的著色和促熟，可以促進(jìn)葡萄果實(shí)著色，提高果實(shí)可溶性固形物含量，降低含酸量，提早成熟，改善果實(shí)的外觀和內(nèi)在品質(zhì)[32]。

Warfarin(滅鼠靈，102)是天然香豆素的衍生物，屬于抗凝血性滅鼠劑4-羥基香豆素類。同一類滅鼠劑還有Difenacoum(聯(lián)苯殺鼠萘)等[33]。

Triptolide(101)與4-乙烯基環(huán)己烯混配藥劑是2016年SenesTech公司與美國(guó)環(huán)保署(EPA)登記的滅鼠劑活性成分，其中有效成分Triptolide是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的根、葉、花及果實(shí)中提取的一種環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物[34]。Triptolide可以作為抗雄激素與激素結(jié)合袋中的雄性激素結(jié)合，野生型和突變型雄性激素受體活性被抑制從而起到老鼠避孕節(jié)育的作用[35]。

2 總結(jié)與展望

對(duì)于全球首次登記日期位于2011-2017年的102種農(nóng)藥活性成分中SND類和NP類農(nóng)藥活性分子的分析表明天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)中起到了關(guān)鍵的作用，其中有四分之一是天然產(chǎn)物與通過(guò)天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法設(shè)計(jì)而來(lái)，按農(nóng)藥類型分開(kāi)討論，殺蟲(chóng)劑殺螨劑，殺菌劑，除草劑中，SND與NP類分別占26.5%、22.0%、16.7%(圖1)，雖然這些比例并不能夠代表市場(chǎng)份額，但是擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑與三酮類除草劑均是非常成功的經(jīng)天然產(chǎn)物衍生設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的農(nóng)藥產(chǎn)品并且在全球占有很大的市場(chǎng)份額，2014年農(nóng)藥市場(chǎng)報(bào)告顯示，擬除蟲(chóng)菊酯類全球殺蟲(chóng)劑銷售額排名第2位，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑超越了三唑類殺菌劑成為全球第一大殺菌劑產(chǎn)品類型，三酮類除草劑作為新作用靶標(biāo)對(duì)羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)抑制劑類除草劑重要組成部分，其重要性日漸突出。Flupyradifurone是第一個(gè)含有百部葉堿衍生的丁烯羥酸內(nèi)酯藥效團(tuán)的昆蟲(chóng)煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，作用快，具有良好的內(nèi)吸作用，對(duì)溫血?jiǎng)游锏投?，?duì)抗新煙堿類殺蟲(chóng)劑的害蟲(chóng)防效極好，有望以此為先導(dǎo)化合物，開(kāi)發(fā)新一類天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生殺蟲(chóng)劑。與1997～2010年相比，近六年來(lái)運(yùn)用天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)農(nóng)藥分子的比例呈上升趨勢(shì)。幾十年來(lái)，天然產(chǎn)物一直是藥物和藥物先導(dǎo)化合物的重要源泉，根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(NCI)D.J.Newman等人最近的一項(xiàng)調(diào)查，1981～2014年間全世界推出的1562個(gè)藥物小分子新化學(xué)實(shí)體(NCEs)中，65.0%可追溯到天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物給予的靈感，在抗腫瘤領(lǐng)域，此比例高達(dá)83.0%[2,36]。實(shí)踐證明，組合化學(xué)作為藥物發(fā)現(xiàn)的工具目前仍有其局限性，有待進(jìn)一步發(fā)展和完善，天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在藥物發(fā)現(xiàn)中有獨(dú)特作用，隨著基礎(chǔ)科學(xué)、高新技術(shù)和有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)于綠色農(nóng)藥與生態(tài)環(huán)境的重視，天然產(chǎn)物作為農(nóng)藥活性分子先導(dǎo)化合物的可能性將進(jìn)一步擴(kuò)大，天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在未來(lái)農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中具有非?？捎^的發(fā)展?jié)摿?。但是，天然產(chǎn)物來(lái)源廣泛，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如何從數(shù)量龐大的天然樣品中發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)的具有殺蟲(chóng)殺菌殺螨等生物活性的天然產(chǎn)物，繼而從天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)中高效、快速確定藥效團(tuán)的位置，是運(yùn)用天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法設(shè)計(jì)農(nóng)藥活性分子必須面臨的首要問(wèn)題。研究改進(jìn)色譜、色譜與波譜聯(lián)用等結(jié)構(gòu)在線分析技術(shù)和多種篩選技術(shù)提高鑒別分離活性天然產(chǎn)物的效率，建立完備完善的潛在農(nóng)藥活性分子天然產(chǎn)物活性化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，將先進(jìn)的計(jì)算機(jī)軟件如PASS，Scaffold Hunter，引入設(shè)計(jì)農(nóng)藥分子的研發(fā)流程中，是拓寬未來(lái)天然產(chǎn)物藥效團(tuán)衍生法在農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)中應(yīng)用的一個(gè)非常值得努力的方向。