曹月婷, 劉貴朋

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 遼寧 沈陽, 110001)

子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱內(nèi)異癥)是臨床十分常見的婦科疾病，在育齡期婦女中的發(fā)病率為10%～15%, 雖然內(nèi)異癥本身為一種良性疾病，但患者臨床癥狀個(gè)體差異化明顯，治療難度較大，復(fù)發(fā)率較高，可引發(fā)不孕癥，給患者的身心健康帶來嚴(yán)重?fù)p害。有研究[1]顯示，內(nèi)異癥患者體內(nèi)存在與惡性腫瘤相似的侵襲與黏附作用，約30%的卵巢透明細(xì)胞癌和約40%的卵巢子宮內(nèi)膜癌可能與該病的進(jìn)展有關(guān)，因此，早期診斷和評(píng)估病情對(duì)改善患者預(yù)后及提高生活質(zhì)量尤為重要。盡管國內(nèi)外學(xué)者針對(duì)內(nèi)異癥開展了大量實(shí)驗(yàn)與臨床研究，但其發(fā)病機(jī)制至今仍未能得到明確闡述[2-3]。糖類抗原125(CA125)是目前臨床最常應(yīng)用于內(nèi)異癥診斷和術(shù)后隨訪的卵巢上皮樣腫瘤標(biāo)志物，但是近年來研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，凝血機(jī)制和炎癥反應(yīng)在內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，可能為該病的早期診斷與病情評(píng)估提供更為可靠的依據(jù)。本研究對(duì)內(nèi)異癥患者分別進(jìn)行凝血指標(biāo)、炎癥因子和CA125的檢測，并探討這些指標(biāo)與內(nèi)異癥的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月—2018年6月本院收治的150例內(nèi)異癥患者作為內(nèi)異癥組，年齡24～50歲，平均(29.87±4.23)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為19.5～24.0 kg/m2, 平均(20.56±2.04) kg/m2, 孕次0～4次，平均(1.24±0.43)次，產(chǎn)次0～2次，平均(0.87±0.20)次，患者均經(jīng)臨床癥狀、體征、婦科檢查、腹腔鏡手術(shù)和術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診，依據(jù)美國生育學(xué)會(huì)(ASF)提出的修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法(r-AFS)分為Ⅰ期26例、Ⅱ期28例、Ⅲ期78例、Ⅳ期18例。另選取同期在本院接受腹腔鏡診斷或治療的100例良性卵巢囊腫患者作為對(duì)照組，年齡22～53歲，平均(31.04±6.45)歲，其中卵巢良性成熟畸胎瘤67例、卵巢單純性囊腫21例、卵巢良性漿液性腫瘤7例和卵巢良性黏液性腫瘤5例。排除標(biāo)準(zhǔn): 處于孕期、絕經(jīng)期和黃體期者; 血紅蛋白低于110 g/L者; 合并子宮腺肌病、子宮肌瘤、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤和嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異常等疾病者; 入組前6個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素藥物者; 長期服用降壓藥、降糖藥和調(diào)脂藥者; 存在精神疾病者。2組患者年齡、BMI、孕產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測所有患者的凝血指標(biāo)，包括血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D), 采用全自動(dòng)五分類血球儀檢測血常規(guī)指標(biāo)，計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)和血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(PLR), 并采用酶聯(lián)免疫吸附反應(yīng)分析(ELISA)法檢測血清白介素-6(IL-6)和CA125水平。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組患者凝血指標(biāo)(PT、APTT、TT、FIB、D-D)、PLR、NLR、IL-6和CA125水平的差異; ② 將內(nèi)異癥組患者按臨床分期分為Ⅰ～Ⅱ期組和Ⅲ～Ⅳ期組，比較這2組上述指標(biāo)水平的差異; ③ 評(píng)估血液指標(biāo)與臨床分期之間的相關(guān)性; ④繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度和最佳診斷界限值。靈敏度=真陽性/(真陽性+假陰性)，特異度=真陰性/(假陽性+真陰性)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 凝血指標(biāo)水平比較

內(nèi)異癥組患者血漿PT和TT顯著短于對(duì)照組, FIB和D-D水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 2組APTT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者凝血指標(biāo)水平比較

PT: 凝血酶原時(shí)間; APTT: 活化部分凝血酶原時(shí)間; TT: 凝血酶時(shí)間; FIB: 纖維蛋白原; D-D: D-二聚體。

與對(duì)照組比較, **P<0.01。

2.2 炎癥因子和CA125水平比較

內(nèi)異癥組患者NLR、PLR、IL-6和CA125水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表2。

表2 2組炎癥因子和CA125水平比較

NLR: 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù); PLR: 血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù); IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

與對(duì)照組比較, **P<0.01。

2.3 內(nèi)異癥組不同分期患者凝血指標(biāo)水平比較

Ⅲ～Ⅳ期組患者FIB水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 2組間PT、APTT、TT和D-D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 內(nèi)異癥組不同分期患者凝血指標(biāo)水平比較

PT: 凝血酶原時(shí)間; APTT: 活化部分凝血酶原時(shí)間; TT: 凝血酶時(shí)間; FIB: 纖維蛋白原; D-D: D-二聚體。

與Ⅰ～Ⅱ期組比較, **P<0.01。

2.4 內(nèi)異癥組不同分期患者炎癥因子和CA125水平比較

Ⅲ～Ⅳ期組患者IL-6、CA125水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 2組間NLR和PLR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表4。

表4 內(nèi)異癥組不同分期患者炎癥因子和CA125水平比較

NLR: 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù); PLR: 血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù); IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

與Ⅰ～Ⅱ期組比較, **P<0.01。

2.5 FIB、IL-6、CA125水平與內(nèi)異癥臨床分期的相關(guān)性分析

內(nèi)異癥組患者FIB、IL-6、CA125水平與內(nèi)異癥臨床分期呈顯著正相關(guān)(r值=0.653、0.823、0.785,P<0.01)。

2.6 FIB、IL-6、CA125聯(lián)合檢測在內(nèi)異癥診斷中的價(jià)值

如圖1和表5所示，F(xiàn)IB、IL-6、CA125聯(lián)合檢測的靈敏度高于單獨(dú)檢測，但特異度與單獨(dú)檢測類似。FIB最佳診斷界限值為3.15 g/L, IL-6為133.60 ng/L，CA125為36.20 U/mL。

表5 ROC曲線評(píng)價(jià)FIB、IL-6、CA125和聯(lián)合檢測

FIB: 纖維蛋白原; IL-6: 白介素-6; CA125: 糖類抗原125。

AUC: 曲線下面積; 95%CI: 95%置信區(qū)間。

圖1 FIB、IL-6、CA125在內(nèi)異癥診斷中的ROC曲線

3 討 論

目前，關(guān)于內(nèi)異癥作用機(jī)制的臨床研究較多，其中內(nèi)膜種植學(xué)說、化生內(nèi)膜、良性轉(zhuǎn)移、免疫功能缺陷和遺傳因素等是較為公認(rèn)的幾種學(xué)說。內(nèi)異癥是一種雌激素依賴性疾病，子宮內(nèi)膜異位種植(尤其是種植于卵巢)的患者，其體內(nèi)性激素水平可發(fā)生顯著改變，從而引起周期性出血、凝血過程，組織損傷與修復(fù)也隨之發(fā)生，這一過程需要凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等的協(xié)同作用[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，與健康婦女相比，內(nèi)異癥患者的APTT和TT顯著縮短, FIB水平顯著升高，說明內(nèi)異癥患者可能存在血液高凝狀態(tài)。還有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，與良性婦科疾病患者比較，內(nèi)異癥患者的APTT雖然顯著縮短，但其余指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明內(nèi)異癥患者的血液高凝狀態(tài)并不明顯。PT可反映外源性凝血系統(tǒng)的情況，正常情況下，機(jī)體血管內(nèi)組織因子幾乎不表達(dá)，一旦組織因子水平升高，則可能激活凝血因子Ⅶ，并結(jié)合成組織因子-凝血因子Ⅶ復(fù)合物，從而啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，縮短PT; 而APTT可反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的情況，當(dāng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)未被激活時(shí), APTT則不會(huì)發(fā)生明顯改變。本研究結(jié)果提示，內(nèi)異癥組患者血漿PT顯著短于對(duì)照組，而2組APTT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明內(nèi)異癥患者體內(nèi)的高凝狀態(tài)可能僅使得外源性凝血系統(tǒng)被激活，而內(nèi)源性凝血系統(tǒng)未受到明顯影響。國內(nèi)外關(guān)于內(nèi)異癥患者PT、APTT的研究結(jié)果目前并不統(tǒng)一，可能與研究對(duì)象的區(qū)域、種族、病情嚴(yán)重程度、樣本量以及檢測指標(biāo)的量化標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)，今后可采取多中心、大樣本的研究來加以證實(shí)。TT可反映酶促反應(yīng)過程是否正常，而FIB既是酶促反應(yīng)的底物，亦是內(nèi)源性和外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最終產(chǎn)物，其水平的高低可顯著影響TT的長短，也可影響血小板聚集和血液黏稠度等病理生理狀態(tài)。D-D是凝血酶作用于纖維蛋白，纖溶系統(tǒng)激活纖維蛋白溶解成各種碎片后，由r鏈將兩個(gè)含D片段的碎片連接起來所形成的，其水平的升高預(yù)示機(jī)體可能處于高凝狀態(tài)。本研究中，內(nèi)異癥組患者血漿TT顯著短于對(duì)照組, FIB和D-D水平顯著高于對(duì)照組，但不同分期內(nèi)異癥患者間的凝血指標(biāo)水平比較顯示, Ⅲ～Ⅳ期組患者FIB水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，但2組PT、APTT、TT和D-D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，內(nèi)異癥組患者FIB水平與臨床分期呈顯著正相關(guān)，說明內(nèi)異癥患者存在血液高凝狀態(tài)，且FIB水平與內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可用于該病的診斷與病情評(píng)估。

NLR和PLR是臨床較常使用的通過計(jì)算獲得的炎癥指標(biāo)，而IL-6為機(jī)體急性期反應(yīng)蛋白，可來源于纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等全身多個(gè)組織細(xì)胞的糖蛋白，在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的早期即可升高，且幅度較大，即使微弱的炎癥刺激亦可顯現(xiàn)出升高趨勢，與C-反應(yīng)蛋白相比具有更高的靈敏度，是臨床常用的識(shí)別感染類疾病的重要指標(biāo)之一。相關(guān)研究[10-11]結(jié)果也提示, IL-6對(duì)子宮內(nèi)膜的異位種植具有顯著的促進(jìn)作用。本研究中，內(nèi)異癥組患者NLR、PLR和IL-6水平均顯著高于對(duì)照組，說明炎癥反應(yīng)在內(nèi)異癥的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要意義。但Ⅲ～Ⅳ期組患者IL-6水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期組，而2組NLR、PLR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且IL-6水平與內(nèi)異癥臨床分期呈顯著正相關(guān)，說明IL-6水平與內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，可用于診斷和病情評(píng)估。CA125來源于體腔上皮細(xì)胞，最常應(yīng)用于卵巢癌的診斷中。但一些研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，血清CA125在良性疾病患者體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)升高現(xiàn)象，尤其是在內(nèi)異癥患者中。子宮內(nèi)膜組織異常增生時(shí)，機(jī)體血清CA125會(huì)升高，而內(nèi)異癥患者由于子宮內(nèi)膜異位種植，病灶組織和血管間的屏障遭到破壞，大量CA125釋放入血液，且隨著疾病嚴(yán)重程度的加重，病灶對(duì)于內(nèi)膜組織的損傷更為嚴(yán)重，血清CA125水平隨之升高。本研究中，內(nèi)異癥組患者CA-125水平顯著高于對(duì)照組，且與內(nèi)異癥臨床分期呈顯著正相關(guān)，說明CA-125在內(nèi)異癥的診斷及病情判斷方面具有一定價(jià)值。本研究進(jìn)一步應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)FIB、IL-6、CA125和三者聯(lián)合檢測在內(nèi)異癥診斷中的價(jià)值，結(jié)果顯示，內(nèi)異癥患者CA-125和IL-6單獨(dú)檢測的靈敏度較高, FIB、IL-6、CA125聯(lián)合檢測的靈敏度高于單獨(dú)檢測，但特異度與單獨(dú)檢測類似，說明三者聯(lián)合檢測在內(nèi)異癥的診斷中具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，內(nèi)異癥患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài)，F(xiàn)IB、IL-6和CA125水平與內(nèi)異癥病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，與單獨(dú)檢測比較，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測在內(nèi)異癥的診斷中具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。