陳萍，李麗，李玉蕊

(南陽(yáng)張仲景醫(yī)院，河南 南陽(yáng) 473007)

銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性、過(guò)度增殖性、再生性的慢性炎癥性皮膚病，“增生性”和“炎癥性”是皮膚損害的重要特征[1]。銀屑病復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，多基因共同參與、一定的遺傳背景、環(huán)境因素及行為方式都將引起或者與銀屑病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前認(rèn)為銀屑病是一種由固有免疫引起的適應(yīng)性免疫成分放大和維持的免疫紊亂，多種細(xì)胞因子參與了銀屑病的誘導(dǎo)和維持[2]。銀屑病病情反復(fù)變化，有不可預(yù)知性等特征，為了緩解或控制病情，患者一般需要長(zhǎng)期接受系統(tǒng)性維持治療，然而藥物治療潛在的毒副作用限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用[3]。走罐法是一種中醫(yī)特色外治療法，通過(guò)利用罐內(nèi)負(fù)壓將罐體吸附于皮膚，借助機(jī)械性刺激起到行氣活血、祛瘀通絡(luò)的治療作用，該療法近年來(lái)逐漸應(yīng)用在皮膚病領(lǐng)域，但對(duì)其作用機(jī)制了解甚少。因此筆者采用隨機(jī)、對(duì)照的方法對(duì)走罐法治療尋常型銀屑病血瘀證的臨床療效及對(duì)血清TNF-α和VEGF水平影響進(jìn)行了研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年10月—2017年12月我院收治的尋常型銀屑病血瘀證患者120例，采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照原則，以1:1比例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組男39例，女21例；年齡18～62(36.2±12.5)歲；病程12～15(7.4±7.1)年。對(duì)照組男38例，女22例；年齡18～55(42.0±10. 3)歲；病程12～20 (11.7±10.2)年。兩組患者年齡、性別、病程及嚴(yán)重程度等一般資料均衡，無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床皮膚病學(xué)》[4]制定。中醫(yī)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18～60周歲，病程>3年；3)近12個(gè)月斑塊型皮損無(wú)明顯季節(jié)性變化，靶皮損面積>5%體表面積且持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月；4)近6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)維A酸類、糖皮質(zhì)激素類、抗腫瘤藥、免疫抑制劑及生物制劑等系統(tǒng)治療者；5)無(wú)重大內(nèi)科疾病或內(nèi)科慢性疾病，病情平穩(wěn)，不影響皮膚病治療且不受皮膚病治療影響者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)感染、妊娠、哺乳、外傷等應(yīng)激狀態(tài)者；2)合并心、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或處于急性期者以及精神疾病、惡性腫瘤者；3)對(duì)于身體虛弱、心臟病患者等不能接受此方法者。

1.5 治療方法

1.5.1 觀察組

以走罐法治療。操作方法：為避免交叉感染，先將玻璃罐常規(guī)消毒。患者采取俯臥位，充分暴露背部，施術(shù)者于背部棘突兩側(cè)敷以凡士林潤(rùn)滑，用閃火法拔火罐，雙手握住火罐，依次循足太陽(yáng)膀胱經(jīng)第一側(cè)線、華佗夾脊穴由上自下往返推移，速度為10～15 cm/s，每次拉動(dòng)方向一致，拉動(dòng)至正常皮膚后借助腕力將罐體與皮膚分離，其后再次將罐內(nèi)空氣燃盡吸附于皮損表面拉動(dòng)罐體，依此法重復(fù)作用于皮損處40次，每5次更換罐體，間歇時(shí)間不超過(guò)10 s，吸附力以罐內(nèi)皮膚約凸起3～4 mm，在患者可以忍受的前提下，至走罐部位的皮膚出現(xiàn)潮紅、充血或出現(xiàn)瘀血斑為宜，并著重于五臟六腑背俞穴。隔日操作1次。

1.5.2 對(duì)照組

予以異維A酸軟膠囊(商品名“為豆”，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20113060，重慶華邦制藥有限公司)口服。10 mg/次，2次/d。兩組均治療8周。

1.6 觀察指標(biāo)

1)皮損量化指標(biāo)參考銀屑病面積和嚴(yán)重程度評(píng)分方法(PASI)，對(duì)患者全身皮損面積和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，分別于初診首日、第4周及第8周記錄患者皮損紅斑、鱗屑、浸潤(rùn)程度及皮損面積大小。

2)抽取所有患者治療前、后清晨空腹靜脈血5 mL，靜置2 h，分離血清，-80℃冰箱保存。用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)TNF-α、VEGF的含量，ELISA試劑盒均為美國(guó)R&D公司產(chǎn)品，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

3)對(duì)血常規(guī)、尿液常規(guī)、大便常規(guī)及肝、腎功能等進(jìn)行觀察記錄。記錄患者生命體征，本次臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，包括出現(xiàn)時(shí)間、癥狀表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、特殊處理方法及消失時(shí)間等項(xiàng)目均需記錄。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定標(biāo)準(zhǔn)?；救浩p全部消退，療效指數(shù)≥95%；顯效：皮損大部分消退，療效指數(shù)≥60%，<95%；好轉(zhuǎn)：皮損部分消退，療效指數(shù)≥30%，<60%；無(wú)效：皮損消退不明顯，為減輕或反見(jiàn)加重，療效指數(shù)<30%?？傆行蕿榛救@效、好轉(zhuǎn)率之和。

療效指數(shù)=[(治療前PASI評(píng)分-治療后PASI評(píng)分法/治療前PASI評(píng)分)]×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療結(jié)束后，觀察組有效率90%,對(duì)照組有效率76.67%,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組臨床療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后TNF-α、VEGF水平比較

治療前兩組血清TNF-α及VEGF含量相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者血清TNF-α及VEGF含量相比治療前整體呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩組對(duì)于降低TNF-α、VEGF均有明顯效果；治療后兩組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示觀察組在降低TNF-α、VEGF水平方面優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清TNF-α、VEGF水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05;與本組治療前比較,#P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)

觀察組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%(4/60)，主要表現(xiàn)為走罐處皮膚灼熱、拔罐部位出現(xiàn)水皰、輕度腫脹等，經(jīng)皰液抽取及紅光照射治療后皮損干涸、結(jié)痂。對(duì)照組發(fā)現(xiàn)2例口干、唇炎，1例血脂輕度升高，2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%(5/60)。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

銀屑病主要病理生理學(xué)特點(diǎn)是表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖、角化異常不全或過(guò)度、表皮與真皮間炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、真皮乳頭層內(nèi)微血管迂曲、擴(kuò)張、增生。研究發(fā)現(xiàn)位于銀屑病皮損部位的表皮全層和真皮淺層血管中可見(jiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[7]，提示TNF-α可能參與銀屑病的發(fā)病[8]。當(dāng)T淋巴細(xì)胞被激活、遷移、活化后產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ和腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素等[9]，這些細(xì)胞因子與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞間等相互影響，產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)。當(dāng)固有免疫和適應(yīng)性免疫間、促凋亡和抗凋亡分子間的平衡發(fā)生異常時(shí)，將可能導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生與發(fā)展[10]。

TNF-α作為與銀屑病免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)皮膚內(nèi)黏附分子以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化，釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的活化、聚集與浸潤(rùn)，擴(kuò)張微血管管壁、增強(qiáng)其通透性，即促進(jìn)銀屑病表皮增殖和微血管形成，進(jìn)而產(chǎn)生銀屑病特征性病理改變[11]。近年來(lái)，TNF-α拮抗劑對(duì)緩解銀屑病患者癥狀、體征及改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)都顯示出一定的療效[12]。

在銀屑病的發(fā)生、持續(xù)發(fā)展、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)中，微血管生成異常與之關(guān)系密切，表現(xiàn)為最早出現(xiàn)、最晚消失，微血管因素可能啟動(dòng)了銀屑病病理變化的全過(guò)程。

病理性血管生成一般涉及血管壁完整性破壞、血管內(nèi)容物滲漏、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等，而這些主要是由TNF-α和VEGF介導(dǎo)。VEGF是目前活性最強(qiáng)、專屬性最高的血管生長(zhǎng)因子，銀屑病發(fā)生時(shí)VEGF與其特異性受體結(jié)合，促進(jìn)毛細(xì)血管增殖、誘導(dǎo)毛細(xì)血管增生、抑制凋亡等；同時(shí)VEGF對(duì)炎癥介質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞有化學(xué)趨化作用，能夠加重銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的病理過(guò)程。Xia等[13]在小鼠的正常皮膚中轉(zhuǎn)入編碼VEGF的基因，其相應(yīng)皮膚上可出現(xiàn)銀屑病樣改變，通過(guò)組織病理學(xué)檢查，可見(jiàn)血管的特征性改變、表皮的改變和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)還可引發(fā)特征性的同形反應(yīng)，這也說(shuō)明了VEGF參與了銀屑病的發(fā)病，并占主導(dǎo)地位。目前針對(duì)血管增生的生物制劑Valpha是VEGF和TNF-α的有效阻斷劑，能夠有效地提高銀屑病的臨床療效[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀屑病屬“白庀”范疇，發(fā)生與“血”密切相關(guān)，基本病理過(guò)程是血熱、血燥、血瘀[15]，血瘀是病機(jī)關(guān)鍵、是病理轉(zhuǎn)化的主軸，貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展及變化的整個(gè)過(guò)程。這三個(gè)主要證型之間存在時(shí)相性，有著一定的分布、演變趨勢(shì)，辨證初期癥屬血熱，熱毒郁久不解，耗血傷陰，血運(yùn)不暢，則致瘀血內(nèi)阻，辨證則屬血瘀證候，臨床上皮損斑塊常呈暗紅色，基底肥厚浸潤(rùn)，鱗屑堆積，經(jīng)久不退，舌脈象及伴隨癥狀等均呈現(xiàn)血瘀之象。此型患者雖然病程較長(zhǎng)，但多數(shù)可以朝著消退期發(fā)展，臨床治療中治則應(yīng)重視活血化瘀，通常能取得滿意療效[16-18]。如若治療失當(dāng)，則本病病情更加纏綿。實(shí)驗(yàn)研究顯示，銀屑病患者在微循環(huán)和血液流變學(xué)均有異常變化，且程度與銀屑病的病情呈現(xiàn)一定相關(guān)性。

走罐法較之單一的拔罐法，更具有連貫性，覆蓋面廣、治療范圍大，通過(guò)負(fù)壓吸附于皮膚，借助機(jī)械性刺激起到行氣活血、祛瘀通絡(luò)的治療作用，治療效果更為顯著。走罐法的作用機(jī)理尚未完全清楚，可能為：1)走罐時(shí)所產(chǎn)生的負(fù)壓和溫?zé)嶙饔脤?duì)機(jī)體有雙向調(diào)節(jié)功能；2)調(diào)節(jié)機(jī)體或皮膚免疫，表現(xiàn)為刺激炎癥介質(zhì)釋放、增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫能力等；3)改善局部血管微循環(huán)和血液流變。筆者認(rèn)為走罐法治療血瘀證銀屑病是通過(guò)多層次、多途徑、多方位起作用的，由于其有較好的療效，已在銀屑病的治療中得到一定程度認(rèn)可[19]。本研究中，納入的120例患者在療程治療結(jié)束后，兩組療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，說(shuō)明走罐療法治療血瘀證尋常型銀屑病有效；兩組患者血清TNF-α、VEGF水平較治療前均明顯下降，治療后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示觀察組在降低TNF-α、VEGF水平方面優(yōu)于對(duì)照組。

本研究的局限性在于研究周期相對(duì)較短、樣本量相對(duì)較少，不能大范圍、從遠(yuǎn)期療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，另外由于本研究基礎(chǔ)干預(yù)措施較多，容易帶來(lái)一些不易控制的混雜因素，甚至某些因素可能會(huì)夸大或掩蓋研究結(jié)果。因此，在今后研究中，不僅需要對(duì)走罐療法再次進(jìn)行療效驗(yàn)證，還將對(duì)其機(jī)制進(jìn)行深入研究，同時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)方案，以提供更客觀、可靠的臨床證據(jù)。