閆學(xué)朋，毛古燧，付俊，黃傳兵

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性免疫性疾病，是臨床常見的一類以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，以關(guān)節(jié)破壞為病變結(jié)果的炎癥性關(guān)節(jié)病，受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)為疼痛、腫脹、畸形、功能障礙，此類疾病多呈現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)病，最終導(dǎo)致病變關(guān)節(jié)功能喪失[1]。RA至發(fā)病伊始即出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷，這種損傷往往并不伴發(fā)明顯的臨床癥狀，此時的放射學(xué)檢查及與RA相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)并不能很好的檢測出病變。而骨代謝指標(biāo)是在早期骨質(zhì)破壞不明顯的時候就可以體現(xiàn)骨質(zhì)破壞的生化指標(biāo)。骨代謝標(biāo)志物與RA的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性正在逐步被發(fā)現(xiàn)，并且得到臨床醫(yī)生的重視，不同崗位的學(xué)者正從自己的領(lǐng)域?qū)谴x標(biāo)志物與RA之間相關(guān)性作出詮釋，骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性研究的重要意義已得到學(xué)界的認(rèn)可。骨代謝標(biāo)志物在RA早期診斷中重要作用，在RA病程進(jìn)展中重要地位及在治療方案中的所提供的依據(jù)均已被臨床重視。骨代謝標(biāo)志物在RA診療及預(yù)后中的重要作用已被認(rèn)可，但是，骨代謝標(biāo)志物與RA之間的確切關(guān)系并未被明確，如何明確骨代謝標(biāo)志物在RA中的量化作用及如何使得骨代謝標(biāo)志物在臨床上得到更廣泛的認(rèn)可顯得日趨重要，筆者在梳理國內(nèi)外近5年骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性文獻(xiàn)后，就骨代謝標(biāo)志物在RA診療中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 骨代謝標(biāo)志物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究的意義

1.1骨代謝標(biāo)志物骨代謝是破骨細(xì)胞的破骨作用與成骨細(xì)胞的成骨作用之間的動態(tài)平衡[2]。骨代謝標(biāo)志物主要分為三大類：BTMs，骨代謝調(diào)控激素和一般生化標(biāo)志物(Bone turnover markers)[3]，研究血清骨代謝標(biāo)志物在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療中的意義主要強調(diào)BTMs。BTMs可以分為兩類：一是骨吸收標(biāo)志物，即破骨細(xì)胞的活性；二是骨形成標(biāo)志物，即成骨細(xì)胞活性[4]。骨吸收標(biāo)志物主要包括I型膠原梭基末端肽(CTX-1)、I型膠原氨基末端肽(NTX-1)、I型膠原交聯(lián)梭基末端膚(1CTP)、尿脫氧吡啶諾林(D-PYR)、耐酒石酸鹽(TRACP)等[5]。骨形成標(biāo)志物主要包括I型前膠原梭基端前肽(P1CP)、堿性磷酸酶(ALP)、I型前膠原氨基端前肽(P1NP)、骨堿性磷酸酶(BALP)等。BTMs在骨質(zhì)疏松、骨折等骨質(zhì)破壞疾病的診療中承擔(dān)著重要作用，可決定其治療方案及療效的評定。已報道的相關(guān)研究證明骨代謝標(biāo)志物的測定在代謝性骨病的診療以及療效的評估中具有不可替代的作用[6]。骨代謝標(biāo)志物作為無創(chuàng)性檢查方法，在代謝性骨病的診療中占有重要地位，并且隨著檢測方法的不斷更新和相關(guān)研究的不斷深入，骨代謝標(biāo)志物將成為代謝性骨病危險評估和治療的有利工具[7]。

1.2骨代謝與RA相關(guān)性RA以全身及受累關(guān)節(jié)周圍骨丟失、骨質(zhì)破環(huán)和關(guān)節(jié)功能喪失為主要特征[8]。RA的病情呈進(jìn)展性，從疾病開始早期即表現(xiàn)出輕微的骨質(zhì)破壞，隨著病情的發(fā)展骨質(zhì)破壞不斷加重[9]。RA病情發(fā)展主要分為兩個部分，第一部分主要病變?yōu)殛P(guān)節(jié)滲出和關(guān)節(jié)間隙變窄。第二部分病變主要是關(guān)節(jié)軟骨收到侵蝕，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，并最終發(fā)展成關(guān)節(jié)破壞和關(guān)節(jié)功能喪失[10]?？梢哉f在RA病人中骨質(zhì)破壞是廣泛存在的，尤其是在RA活動期其骨質(zhì)破壞更加明顯。有報道指出RA病人骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是正常人的兩倍[11]。骨代謝指標(biāo)的測定是了解骨形成和骨吸收動態(tài)變化的重要手段。故RA病人應(yīng)定期測定BGP、CTX、P1NP、BAP、D-Pyr等指標(biāo)，以了解RA病人的骨代謝狀態(tài)，這對早期治療及選擇最佳藥物、改善骨缺失等具有重要的臨床意義[12]。

2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

2.1骨代謝在RA診斷中的重要作用目前RA早期診斷主要依賴于與RA相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物等實驗室檢查及以X線為主的影像學(xué)檢查，根據(jù)RA的病程特點不難發(fā)現(xiàn)RA病人在早期病變過程中以不明顯的骨質(zhì)變化為主，在這個階段骨代謝指標(biāo)往往先于X片及RF等實驗室診斷，對于疾病的診斷及治療及病情評估都有著十分重要的意義[13]。尤其對于RA繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病人檢測骨代謝指標(biāo)對于早期的診療及病情評估發(fā)揮重要作用[14]。

2.2骨代謝標(biāo)志物與RA病程進(jìn)展相關(guān)性骨代謝指標(biāo)NTX-1及B-ALP測定可作為早期活動性指標(biāo)[15]。有報道指出RA病人血清中NTX-1與CRP水平呈正相關(guān)關(guān)系，提示RA病人骨吸收的主要原因可能是由于炎癥增強引起[16]。骨代謝指標(biāo)s-CTX、sP1NP、 s-CTX/P1NP比值的檢測與RA病人的疾病活動性密切相關(guān)[17]。相關(guān)研究證明骨代謝指標(biāo)與RA病人病情活動指標(biāo)、放射學(xué)評分及骨密度之間存在相關(guān)性，從骨代謝入手判定RA病情真實可靠[18]。沈曉濛等[19]研究發(fā)現(xiàn)s-CTX與疾病活動性指標(biāo)CRP呈正相關(guān)，s-CTX/s- P1NP 比值與RA病人關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)及CRP等均呈正相關(guān)。呂偉等研究發(fā)現(xiàn)RA病人的X線分期與骨吸收指標(biāo)CTX呈正相關(guān)，與BMD 呈負(fù)相關(guān)外，隨著X線分期的遞進(jìn)CTX水平明顯上升，由此證明了CTX可以用來衡量RA病人的骨破壞程度[20]。CTX-1和BAP是評價骨吸收和骨形成的特異性生化指標(biāo)，且CTX-1可作為判定RA病程進(jìn)展的指標(biāo)，用以衡量骨吸收的敏感指標(biāo)，故檢測CTX-1和BAP不僅可以發(fā)現(xiàn)RA病人的骨代謝呈現(xiàn)一種很明顯的骨吸收增加的狀態(tài),而且對RA 病情活動性及預(yù)后均有參考價值[21]。RA病人的病程進(jìn)展與骨破環(huán)是相輔相成的，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的動態(tài)平衡失衡，繼而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞加重，形成骨質(zhì)疏松[10]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RA病人的骨破壞與骨的生物學(xué)指標(biāo)密切相關(guān)[22]。多項研究均證實RA病人的骨吸收增加[23]，骨代謝平衡破壞，并且隨著RA病程的進(jìn)展成骨細(xì)胞成骨作用逐漸被削弱，破骨細(xì)胞破骨作用逐漸增強。

2.3骨代謝指標(biāo)對RA治療方案的影響婁愛菊等[24]研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比RA病人骨量下降明顯，及時監(jiān)測RA病人骨代謝水平的變化對于治療方案改變有著極為重要衡量標(biāo)準(zhǔn)。阻止RA病人的骨破壞可以在一定程度上阻止RA病程進(jìn)展[25]。徐建明等[26]研究發(fā)現(xiàn)多種促炎癥介質(zhì)是導(dǎo)致RA合并骨量丟失的重要介質(zhì)，OPG-RANKL-RANK(骨保護(hù)素-核因子-KB受體活化因子配體-核因子-B受體活化因子)系統(tǒng)是骨代謝的重要環(huán)節(jié)，截斷其中任意一條路徑，都可以達(dá)到控制RA病程進(jìn)展和延緩骨質(zhì)破壞的目標(biāo)。朱浪靜等[27]研究發(fā)現(xiàn)骨形成標(biāo)志物P1NP和N-MID-OC(大片段氨基中段降鈣素)均可作為RA病情變化的輔助性指標(biāo)，在治療過程中應(yīng)當(dāng)定時檢測P1NP和N-MID-OC的變化，以便衡量治療的方案的可行性。骨代謝在RA病人體內(nèi)成骨作用減弱，破骨作用增強，呈現(xiàn)高轉(zhuǎn)換型骨丟失的狀態(tài)，檢測骨代謝指標(biāo)的變化可以預(yù)測RA病人的骨破壞進(jìn)展，依此及時調(diào)整治療方案，可為RA的治療提供依據(jù)[28]。 密切觀察骨代謝指標(biāo)變化，借此判定RA活動性并制定治療方案，以達(dá)到控制RA病情[29]。絕大部分RA病人關(guān)節(jié)破壞呈進(jìn)行性發(fā)展，故早期明確RA病人關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞進(jìn)展的程度有助于制定合適的治療方案，臨床上可通過測定相關(guān)骨代謝標(biāo)志物水平及早的了解骨質(zhì)破壞程度，對于關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展迅速的病人，可根據(jù)情況適時聯(lián)合使用改變病情抗風(fēng)濕病藥、生物制劑或糖皮質(zhì)激素治療。

3 總結(jié)及展望

綜上所述，RA是目前發(fā)病率較高的風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，以關(guān)節(jié)的慢性病變?yōu)橹鳌Ｆ浒l(fā)病從開始到結(jié)束都以關(guān)節(jié)損傷為主要變現(xiàn)，從初期輕微的骨質(zhì)破壞都后期的關(guān)節(jié)畸形，均可以骨質(zhì)的破壞來衡量其病程的進(jìn)展。從骨代謝標(biāo)志物入手衡量RA病人的骨質(zhì)破壞情況進(jìn)而決定治療方案，可以對RA病人的病情有一個很好的評估和預(yù)測。從目前已經(jīng)報道的相關(guān)研究結(jié)果可以看出骨代謝標(biāo)志物在RA的診療及預(yù)后中有著極為重要的作用，基于骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性的研究具有重要的現(xiàn)實意義。從不同角度進(jìn)行的骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性的研究均提示骨代謝標(biāo)志物對于RA骨質(zhì)破壞極為敏感，尤其是對RA的病情變化中骨質(zhì)破壞表現(xiàn)的更為敏感。骨代謝標(biāo)志物的監(jiān)測對于RA病情的掌握及預(yù)后有著十分重要的意義。但仍有一些問題不容忽視:(1)目前基于骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性的研究報道大多以回顧性為主，前瞻性研究則較少，而且各項研究可重復(fù)性較差，使得結(jié)果報道難以得到廣泛的認(rèn)可。(2)近年來，雖然骨代謝標(biāo)志物與RA相關(guān)性的研究無論是實驗室研究還是臨床研究均數(shù)量上均有提升，但大都趨向于某一種趨勢，在研究廣度和深度上并沒有明顯的提高。(3)目前尚未明確骨代謝標(biāo)志物在RA病情變化中的量化指標(biāo)，骨代謝標(biāo)志物與RA之間相關(guān)性處于籠統(tǒng)的概念。筆者認(rèn)為骨代謝標(biāo)志物在RA的診療中的重要作用應(yīng)當(dāng)?shù)玫竭M(jìn)一步的重視的同時，還應(yīng)在深度和廣度上有更進(jìn)一步的追求。骨代謝標(biāo)志物在RA病情變化及骨質(zhì)破壞中的具體作用應(yīng)當(dāng)有一個量化的標(biāo)準(zhǔn)。在RA的診療及疾病活動評定過程中骨代謝標(biāo)志物的檢測應(yīng)當(dāng)逐步成為一種常規(guī)。另外還應(yīng)密切關(guān)注RA病人的骨代謝平衡狀態(tài)，以期從阻止骨質(zhì)破壞的角度阻止RA病程進(jìn)展。