徐正國,溫曉紅

牛奶蛋白過敏(cow′s milk protein allergy,CMPA)主要是由IgE介導(dǎo)或非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[1]。嬰幼兒蛋白過敏主要表現(xiàn)為消化道、皮膚及呼吸道癥狀，因其癥狀的非特異性及復(fù)雜多樣，并因醫(yī)生和家長認(rèn)識(shí)不足，常易誤診、漏診。CMPA主要發(fā)生在嬰兒期，歐美發(fā)達(dá)國家發(fā)生率為2.0%～7.5%[2]，國內(nèi)報(bào)道牛奶蛋白過敏的發(fā)生率為0.83%～3.5%[3]。牛奶蛋白是2歲以下嬰幼兒主要蛋白質(zhì)營養(yǎng)來源，也是最主要的食物過敏原，其過敏發(fā)生率僅次于雞蛋蛋白。CMPA既可影響生長發(fā)育，也可能會(huì)增加后期其它過敏性疾病的發(fā)生率，近年來越來越受到國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視。

1 發(fā)病機(jī)制

主要系由牛奶蛋白誘發(fā)的抗原抗體反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成損害。

1.1過敏原牛奶中最主要的過敏原是乳清蛋白和酪蛋白，其蛋白抗原經(jīng)煮沸、巴氏消毒、高溫處理或脫水蒸發(fā)成奶粉仍保持生物學(xué)活性。

1.2嬰兒因素①嬰兒腸道屏障發(fā)育不成熟，腸黏膜細(xì)胞排列稀疏，過敏原易透過黏膜細(xì)胞進(jìn)入血液引起過敏。②嬰兒腸道免疫功能(包括口服耐受)不成熟，且易受破壞。③T細(xì)胞是機(jī)體最重要的免疫細(xì)胞群，其中CD4陽性T細(xì)胞亞群主要分為TH1、TH2兩個(gè)亞群，嬰幼兒往往處于Th2占優(yōu)勢的不平衡狀態(tài)，易受到食物抗原的刺激，引起Th2激活B細(xì)胞分泌IgE，出現(xiàn)過敏。普通牛奶和配方奶粉內(nèi)含有數(shù)十種高過敏原性的蛋白成分，由于上述原因，加上某些嬰兒具有特應(yīng)質(zhì)遺傳背景，因此極易發(fā)生過敏。

1.3免疫學(xué)機(jī)制因口服耐受的原因，大部分人對(duì)食物蛋白并不過敏。機(jī)體對(duì)攝入的正常食物抗原產(chǎn)生的不良免疫應(yīng)答的抑制作用，即為口服耐受，其機(jī)制尚不清楚。免疫耐受(抑制)與過敏反應(yīng)(激活)之間的平衡取決于遺傳、抗原質(zhì)和量、攝入抗原頻率、首次暴露于抗原的年齡、機(jī)體的免疫狀態(tài)、人乳中的抗原等因素[1]。CMPA可分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)，部分為兩者同時(shí)作用。IgE介導(dǎo)系由于牛奶蛋白作為抗原刺激TH2細(xì)胞分泌IL-4等細(xì)胞因子，IL-4既可進(jìn)一步誘導(dǎo)活化的TH0細(xì)胞分化為TH2細(xì)胞，又誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換成為特異性IgE抗體，產(chǎn)生速發(fā)性過敏反應(yīng)。非IgE介導(dǎo)機(jī)制尚不清楚，可能是由于 TH1細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)。CMPA主要發(fā)生在牛奶(配方奶)喂養(yǎng)兒，有研究表明CMPA發(fā)病者中亦有13.2%為純母乳喂養(yǎng)嬰兒[4]，其原因可能與母親食物中的活性片段通過母乳被嬰兒攝入有關(guān)，即母乳傳遞所致[5]。

2 診斷

2.1喂養(yǎng)與發(fā)病史發(fā)病與開始牛奶喂養(yǎng)的時(shí)間關(guān)系。部分新生兒期即發(fā)病[6]，少數(shù)第一次喂牛奶即可發(fā)病，2周至4個(gè)月嬰兒是高發(fā)人群，占到嬰幼兒CMPA60%以上[7]。有無其它過敏史，有無家族過敏史，也是參考依據(jù)。

2.2癥狀癥狀都不具特異性，嬰兒最常見的表現(xiàn)有：(1)消化系統(tǒng)：嘔吐、腹瀉、血便、腹脹、腹痛等。小于1歲主要表現(xiàn)為腹瀉，大于1歲腹痛為多。(2)皮膚：濕疹、蕁麻疹、皮膚干燥、口唇腫脹等。(3)呼吸系統(tǒng)：哮喘、慢性刺激性咳嗽、流涕、噴嚏、鼻塞等。

2.3皮膚點(diǎn)刺(SPT)試驗(yàn)陽性結(jié)果有助于IgE介導(dǎo)的過敏的診斷，非IgE介導(dǎo)的CMPA則可表現(xiàn)為陰性。SPT檢測方便，敏感性高，特異性低，但陰性預(yù)測值高，常被用作排除IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的篩查方法[8]。國內(nèi)有研究認(rèn)為皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)時(shí)牛奶蛋白疹團(tuán)平均直徑≥5.5 mm時(shí)，診斷的特異度及陽性預(yù)測值即可達(dá)100%[9]。

2.4牛奶蛋白特異性IgE檢測血清sIgE檢查特異度高，靈敏度低，嚴(yán)重過敏者或懷疑IgE介導(dǎo)者，結(jié)合病史、喂養(yǎng)史和血sIgE陽性即可確診，但無助于非IgE介導(dǎo)的過敏者的診斷。特異性IgG檢測亦有參考價(jià)值[10]。

2.5牛奶回避對(duì)于考慮IgE介導(dǎo)的CMPA回避牛奶2周，非IgE介導(dǎo)者回避4周，癥狀無改善者，不考慮CMPA。牛奶回避后癥狀改善者支持診斷，進(jìn)一步確診需行牛奶激發(fā)試驗(yàn)。

2.6激發(fā)試驗(yàn)牛奶回避-雙盲激發(fā)試驗(yàn)為診斷CMPA的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作較復(fù)雜。由于嬰幼兒基本不受心理因素影響，因此開放式激發(fā)試驗(yàn)即可確診[11]。操作方法：牛奶回避2周癥狀改善后，先滴1滴牛奶于唇部，觀察30 min無明顯不良反應(yīng)者，予逐漸增加0.5、1、3、10、30、50、100、200 mL，間隔20～30 min，記錄相關(guān)癥狀，當(dāng)誘發(fā)出癥狀即可確診CMPA，未誘發(fā)出癥狀者，需觀察至少72 h，并記錄癥狀，以免漏診遲發(fā)型。試驗(yàn)需經(jīng)家長同意、配合，并在具備急救條件的醫(yī)院內(nèi)實(shí)施。對(duì)嚴(yán)重過敏反應(yīng)患兒不宜采用激發(fā)試驗(yàn)。需要注意的是，由于諸多因素影響，激發(fā)試驗(yàn)存在假陰性和假陽性[12]。

2.7其它檢查血常規(guī)部分患兒出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增高、血小板升高、貧血等。胃鏡檢查可有胃炎、嗜酸粒細(xì)胞食道炎，腸鏡可見腸黏膜炎性改變等。

3 治療

患兒牛奶回避是治療CMPA最有效的方法。

3.1純母乳喂養(yǎng)β-乳球蛋白是牛奶中含量最豐富的清蛋白，也是主要過敏原，而人乳中不含此蛋白或含量極低，因此人乳蛋白本身不致敏，是天然的低敏乳汁。6個(gè)月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)可滿足蛋白質(zhì)攝入需要，但病人母親也應(yīng)回避牛奶及含奶飲料、食物、化妝品等，同時(shí)應(yīng)補(bǔ)充鈣劑。因癥狀較重的過敏患兒常同時(shí)對(duì)其它食物如雞蛋、魚蝦等過敏，由于可能存在母乳傳遞[13]，母親需一并回避上述可能引起過敏的相關(guān)食物。必需指出，延遲攝入牛奶有利于減少CMPA的發(fā)生，但由于替代的敏化暴露途徑(如皮膚接觸過敏原)難以避免，因此長期回避牛奶等致敏食物，不利于口服耐受的建立，反而增加食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.2替代配方2周歲以下因多種原因而行人工喂養(yǎng)者，需用替代配方奶喂養(yǎng)，以滿足蛋白質(zhì)營養(yǎng)需求。替代配方干預(yù)治療常能取得較好效果[15]。目前常用三種配方奶：氨基酸配方奶、深度水解蛋白配方、大豆蛋白配方奶粉。深度水解蛋白配方(eHF)不僅可以有效緩解CMPA癥狀，且能滿足嬰兒正常生長發(fā)育營養(yǎng)需求，但有約5%～10%不能耐受eHF的患兒，游離氨基酸配方(AAF)可能是最佳替代品[16]。AAF和eHF缺點(diǎn)是口感欠佳，且價(jià)格較高，同等質(zhì)量約是普通嬰兒配方奶粉價(jià)格的4～5倍，給患兒家庭帶來較大的經(jīng)濟(jì)壓力。大豆蛋白配方優(yōu)點(diǎn)是價(jià)格相對(duì)便宜，但因其有一定比例的交叉過敏，大豆蛋白的生物利用率低，其肌醇六磷酸、鋁含較高，可能影響嬰兒的生長發(fā)育，故不推薦6月以下嬰兒使用[17]。其它如羊奶因有交叉過敏反應(yīng)，不推薦使用。2周歲以上CMPA患兒因食物來源豐富，可不必用替代配方。

3.3其它治療腸道益生菌是否有用尚有爭論，一般認(rèn)為腸道益生菌(尤其是雙歧桿菌)，能下調(diào)過敏嬰兒IgE抗體的產(chǎn)生，調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答，促進(jìn)恢復(fù)免疫系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)過敏性濕疹的治療有效[18]。另外，脫敏治療及免疫治療可能是很有前途的研究方向[19]。

4 預(yù)防

高危因素包括特應(yīng)體質(zhì)、其它過敏史、家族過敏史，此類嬰兒建議純母乳喂養(yǎng)至6個(gè)月后再添加固體食物。孕期食物回避對(duì)嬰兒是否有預(yù)防效果尚不確定[20]。嬰幼兒到2周歲時(shí)51%對(duì)牛奶已經(jīng)自然耐受，到5歲之后約80%以上兒童自然耐受。早期回避牛奶對(duì)后期消化道、皮膚過敏有預(yù)防作用，但對(duì)哮喘、過敏性鼻炎的發(fā)生無明顯改善。

5 結(jié)論

目前，嬰幼兒CMPA的診斷主要還是依據(jù)臨床癥狀及飲食史。激發(fā)試驗(yàn)是診斷CMPA的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作相對(duì)繁瑣，目前開展不多。皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、牛奶蛋白sIgE檢測不少醫(yī)院都能檢查，結(jié)合臨床，常可作出診斷。牛奶蛋白回避，既是治療CMPA的主要方法，亦有助于臨床診斷。腸道益生菌一般認(rèn)為有利于CMPA的治療，但需注意有些益生菌制劑輔料里含有牛奶成份不宜使用。需要強(qiáng)調(diào)的是，臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)CMPA的認(rèn)識(shí)和重視，有助于該病的早期診斷和及時(shí)治療，減少CMPA的漏診以及誤診和誤治。