景子涵，車德海，于雁

哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院呼吸綜合治療科，哈爾濱1500000

目前，肺癌的發(fā)病率和病死率均居中國惡性腫瘤的第1位，且均呈逐年上升趨勢。由于肺癌的早期癥狀不明顯，臨床發(fā)現(xiàn)和診斷較為困難，僅有約20%的患者在確診時可行手術(shù)切除，但預(yù)后不佳。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的75%～85%[1]，而ⅢA（N2）期NSCLC因其高度異質(zhì)性而成為肺癌多學科綜合治療的研究熱點。完整切除術(shù)是臨床治療ⅢA（N2）期NSCLC的首選治療方式，但單純手術(shù)后患者的5年生存率僅為20%～35%，且術(shù)后易復(fù)發(fā)或死亡[2]。究其原因主要是因為腫瘤組織在早期極易發(fā)生微轉(zhuǎn)移，形成亞臨床病灶，且不易被發(fā)現(xiàn)，而TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、術(shù)后輔助治療等同樣影響患者的預(yù)后。因此，術(shù)后輔助治療在預(yù)防和控制ⅢA（N2）期NSCLC患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中顯得尤為重要。術(shù)后化療、放療、同步放化療、靶向治療等為目前臨床常見的ⅢA（N2）期NSCLC的術(shù)后輔助治療方法。本文針對近年來以無病生存期或總生存期為主要研究指標的國內(nèi)外文獻進行深入研究和探討，旨在為預(yù)防和控制ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的輔助治療提供強有力的證據(jù)。

1 Ⅲ A（N2）期NSCLC術(shù)后患者預(yù)后影響因素

ⅢA（N2）期NSCLC具有高度異質(zhì)性，約占NSCLC的35%，手術(shù)治療為其首選的治療方式，但術(shù)后患者的5年生存率較低[3-6]。目前，ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者預(yù)后的影響因素尚未明確。楊合利等[7]對121例行手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單站N2患者的5年生存率為58.3%，明顯高于多站N2患者的25.5%（P=0.001）。提示N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與行手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的預(yù)后有著密切的聯(lián)系。

侯智亮[8]單中心回顧性分析了98例行根治性手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況，結(jié)果顯示T1期患者的5年生存率為40.5%，高于T3期患者的12.2%（P＜0.05）。表明T分期可能與ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后有關(guān)，其中T分期越低，患者的預(yù)后越好。多項研究提示，行完全切除術(shù)的ⅢA（N2）期NSCLC患者的預(yù)后與T分期密切相關(guān)。

楊锫等[9]對195例行手術(shù)治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤體積＜3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的5年生存率為26.0%，明顯高于腫瘤體積≥3 cm3患者的11.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。表明腫瘤體積≥3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC患者的術(shù)后死亡風險明顯高于腫瘤體積＜3 cm3的患者。單變量分析結(jié)果顯示，腫瘤體積對ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）有明顯影響。究其原因可能為腫瘤體積較大的ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤體積對ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后具有重要意義。該研究還指出，N2包膜完整的ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的5年生存率為24.0%，高于N2包膜不完整患者的9.1%（P＜0.05）。因而，對于ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者而言，完整的淋巴結(jié)包膜可以減少腫瘤細胞擴散的概率，降低轉(zhuǎn)移風險。

上述研究表明，ⅢA（N2）期NSCLC是一種局部進展期疾病，具有高度異質(zhì)性，術(shù)后患者的5年生存率較低，且預(yù)后不佳；而N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、T分期、腫瘤大小、N2包膜的完整性與ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后有關(guān)。因此，針對ⅢA（N2）期NSCLC患者，應(yīng)在盡可能完整地切除病灶的前提下，采用化療、放療、靶向治療等綜合治療，以減少腫瘤病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而延長患者的生存時間。

2 術(shù)后輔助治療

2.1 術(shù)后化療

相關(guān)研究表明，80%的ⅢA期NSCLC患者在確診時便已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和外周血微轉(zhuǎn)移，從而增加了患者術(shù)后死亡的風險[10]，而術(shù)后化療可以在某種程度上殺滅術(shù)后殘留的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶，從而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。目前，國際上已有多個大樣本Ⅲ期臨床試驗的亞組分析表明，術(shù)后化療可以使ⅢA（N2）期NSCLC患者獲益，肯定了術(shù)后輔助化療對ⅢA（N2）期NSCLC的治療價值。

2004年，國際肺癌輔助治療協(xié)作組在美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上提出，國際肺癌輔助化療試驗是NSCLC術(shù)后化療研究中規(guī)模最大的臨床試驗[11]。該試驗共納入1867例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC術(shù)后患者，其中ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者479例。該研究結(jié)果顯示，術(shù)后化療組患者的5年生存率為44.5%，高于單純手術(shù)組患者的40.4%[風險比（hazard ratio，HR）=0.86，95%CI：0.79～0.98，P＜0.05）]，且術(shù)后化療組患者的5年無病生存率高于單純手術(shù)組患者（39.4%vs 34.3%），差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.83，95%CI：0.74～0.94，P＜0.03）。亞組分析結(jié)果表明，術(shù)后聯(lián)合化療同樣可以延長接受完全切除術(shù)治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期。該研究結(jié)果不僅開創(chuàng)了ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后輔助治療的新時代，更奠定了術(shù)后化療在NSCLC治療中的重要地位。隨后，在2006年的ASCO年會上提出的諾維本輔助化療的國際試驗納入了224例ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后患者，試驗結(jié)果與上述研究結(jié)果類似，同樣也證明了術(shù)后化療在ⅢA（N2）期NSCLC患者輔助治療中的作用，但該試驗表明Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者獲益更明顯[12]。上述臨床研究均奠定了化療在ⅢA期NSCLC術(shù)后患者綜合治療中的地位。

近年來，中國也相繼報道了術(shù)后化療對ⅢA（N2）期NSCLC患者的重要作用。孫海波等[13]析了150例ⅢA（N2）期NSCLC患者完全切除術(shù)后的輔助治療情況，結(jié)果顯示術(shù)后化療組患者的無病生存時間為32個月，長于對照組（單純手術(shù)組）患者的20個月（P=0.020）；術(shù)后化療組患者的中位生存時間為33個月，長于對照組患者的24個月（P=0.037）。表明輔助化療可以延長ⅢA（N2）期

2.2 術(shù)后放療

ⅢA（N2）期NSCLC患者接受術(shù)后化療后，其局部或區(qū)域復(fù)發(fā)率仍較高。相關(guān)研究表明，術(shù)后放療（post-operative radiotherapy，PORT）可以降低ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的局部復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率[14]。但目前對于R0切除術(shù)后ⅢA（N2）期NSCLC患者行術(shù)后放療仍存在爭議。

1998年，術(shù)后輔助放療薈萃分析研究組合并分析了9個隨機對照研究共2128例患者的生存結(jié)果，并發(fā)表了當時規(guī)模最大的一項關(guān)于探索NSCLC術(shù)后放療價值的薈萃分析[15]，結(jié)果顯示術(shù)后放療并不能夠提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的總生存率，對于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療的不良反應(yīng)明顯；但對于ⅢA（N2）期NSCLC患者來說，術(shù)后輔助放療能明顯加強腫瘤的局部控制，存在提高患者總生存率的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此，當時的臨床試驗并不主張對ⅢA（N2）期NSCLC患者行常規(guī)術(shù)后輔助放療。分析該研究，其不乏很多缺陷，如納入患者的分期不明確、研究時間跨度較大、當時的放療設(shè)備及技術(shù)落后等。

隨著放療設(shè)施的改良和放療技術(shù)的進步，ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后放療再次成為研究熱點。Lally等[16]回顧性分析了SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫中1988—2002年的7465例NSCLC患者的臨床資料，結(jié)果提示與未接受術(shù)后放療的患者比較，術(shù)后放療可使ⅢA（N2）期NSCLC患者的5年生存率提高7%（20%vs 27%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。耶魯醫(yī)學院腫瘤中心的一項關(guān)于30 552例行R0切除術(shù)的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的回顧性研究表明，術(shù)后放療組中N0期、N1期患者的5年生存率均低于術(shù)后未放療組對應(yīng)分期患者（N0期：48.0%vs 37.7%，P＜0.01；N1期：39.4%vs 34.8%，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學意義；ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后放療組患者的5年生存率為34.1%，明顯高于術(shù)后未放療組患者的27.8%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[17]。Kim等[18]收集了219例術(shù)后病理明確為N2期的NSCLC患者，中位隨訪時間為48個月，結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合放療組患者的局部復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組患者（P＜0.05）。NSCLC術(shù)后患者的無病生存期和總生存期。

目前，術(shù)后輔助化療治療ⅢA（N2）期NSCLC患者的療效已被許多大型、隨機、Ⅲ期臨床研究肯定，但同時也面臨一系列問題，如出現(xiàn)嚴重的化療相關(guān)不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等）、患者生存質(zhì)量下降、總生存率提升幅度受限等。因此，針對NSCLC術(shù)后輔助化療，還應(yīng)進一步尋找不良反應(yīng)輕、經(jīng)濟且治療效果佳的藥物。

2.3 術(shù)后放療聯(lián)合化療

劉翼等[19]對126例接受術(shù)后輔助治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況進行分析，結(jié)果顯示術(shù)后序貫放化療組和術(shù)后化療組患者的1年生存率分別為88.5%、81.2%，3年生存率分別為39.9%、28.5%，5年生存率分別為20.0%、13.5%，術(shù)后化療組患者的中位生存期為22.4個月，短于術(shù)后序貫放化療組患者的32.8個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.033）；術(shù)后序貫放化療組和術(shù)后化療組患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時間分別為17.0個月和9.6個月，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），表明術(shù)后序貫放化療可以提高ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存率，降低局部復(fù)發(fā)率。Lei等[20]進行的一項薈萃分析結(jié)果顯示，接受術(shù)后序貫放化療治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的總生存時間長于接受術(shù)后單純化療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.006）。

李繼泉和崔李平[21]的一項關(guān)于ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療模式的研究表明，術(shù)后同步放化療組患者的2年局部控制率高于術(shù)后序貫放化療組，PFS長于術(shù)后序貫放化療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。術(shù)后同步放化療組患者的1、3年生存率分別為89.5%、47.4%，均高于術(shù)后序貫放化療組患者的1、3年生存率（71.1%、21.1%），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示術(shù)后同步放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC患者的療效優(yōu)于術(shù)后序貫放化療。Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后同步放化療組和術(shù)后序貫放化療組ⅢA（N2）期NSCLC患者的中位無病生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明術(shù)后同步放化療并不能明顯延長患者的無病生存期。

目前，臨床對于ⅢA（N2）期NSCLC患者行術(shù)后同步放化療仍存在分歧，故有待大樣本前瞻性臨床試驗來進一步明確術(shù)后輔助同步放化療的價值。在實際的臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況、對不良反應(yīng)的耐受情況等因素選擇術(shù)后化療和放療的順序。

2.4 術(shù)后靶向治療

目前，運用現(xiàn)代放療技術(shù)可使ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者生存獲益，尤其存在多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良因素時應(yīng)主張術(shù)后放療，但不推薦術(shù)后單純放療。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，需要前瞻性多中心隨機對照臨床試驗進一步確定術(shù)后輔助放療的價值。

迄今為止，腫瘤已進入精準治療時代，肺癌更是邁向了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變階段，隨著EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）療效的日益顯著，更是提出了TKI用于ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療的設(shè)想，但專家對此爭論不一。

Kelly等[23]進行的RADIANT試驗納入了973例EGFR基因突變的ⅠB～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者，結(jié)果表明，TKI組和安慰劑組患者的中位無病生存期分別為46.4、28.5個月，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.61，95%CI：0.384～0.981，P=0.0391）。但是在N2淋巴結(jié)陽性亞組分析中，兩組的PFS未見明顯差異。

2017年ASCO上提出的ADJUVANT研究將納入的EGFR基因突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者隨機分為吉非替尼組和化療組，結(jié)果顯示吉非替尼組患者的中位無病生存期為28.7個月，化療組患者的中位無病生存期為18.0個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示術(shù)后輔助吉非替尼治療可以延長EGFR基因突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的PFS，但吉非替尼組患者的治療費用高于化療組，且治療時間長于化療組，并且以ⅢA（N2）期NSCLC為亞組進行分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的無病生存期明顯長于化療組同期患者（P=0.0032）[24]。

鑒于靶向藥物在EGFR基因突變陽性的NSCLC術(shù)后患者中的臨床療效尚有爭議，具體用藥時間、服用劑量、停藥時間等也不確定，故在第12屆“中國肺癌高峰論壇”上，專家組就術(shù)后靶向治療達成共識：在沒有顯著獲益的情況下，目前TKI的安全性不支持長期輔助用藥（共識級別：2A）[25]。因此，對于行完全切除術(shù)的EGFR基因突變的ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療需要更多的隨機對照研究提供有力證據(jù)。

隨著腫瘤生物學的發(fā)展，肺癌的綜合治療不僅局限于對病灶的治療，還涉及對腫瘤微環(huán)境和腫瘤新生血管的治療。在腫瘤的微環(huán)境中，新生血管為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了營養(yǎng)等有利條件，因此以抑制血管生成為靶點的靶向治療成為抗腫瘤治療的有效方法之一。其中，抗血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體-貝伐珠單抗在治療晚期非鱗狀NSCLC上更是得到了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、ASCO及歐洲腫瘤內(nèi)科會議[26-28]的一致推薦，但對于術(shù)后接受抗血管生成藥物治療仍存在爭議。Wakelee等[29]研究提示，對于ⅠB～ⅢA期NSCLC行完全切除術(shù)的患者，貝伐單抗聯(lián)合化療并不能延長患者的總生存時間。同年，在《Oncotarget》上報道的一項來自多中心的關(guān)于ⅢA期NSCLC術(shù)后單純化療與重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗表明，術(shù)后單純化療組與術(shù)后恩度聯(lián)合化療組患者的無病生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[30]。

盡管國內(nèi)外多項權(quán)威指南均推薦血管靶向藥物聯(lián)合一線化療藥物用于治療晚期非鱗狀NSCLC，但在ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后能否發(fā)揮抗血管生成藥物的潛力仍需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，ⅢA（N2）期NSCLC的異質(zhì)性強，即便手術(shù)后，其N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、T分期、腫瘤大小、N2包膜的完整性等因素仍影響患者預(yù)后，故需要通過術(shù)后輔助放化療、靶向治療等對腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移進行預(yù)防，但同步放化療、靶向治療用于術(shù)后輔助治療的前景尚未明確，抗血管生成藥物尚未在術(shù)后輔助治療中有顯著療效，因此，對于術(shù)后同步放化療能否延長ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期、術(shù)后應(yīng)用靶向藥物能否在ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療中取得優(yōu)勢及靶向藥物的應(yīng)用有效時間、停藥時間、耐藥后處理等問題，還需未來更多的大樣本研究數(shù)據(jù)提供依據(jù)。