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環(huán)狀RNA與乳腺癌相關(guān)性的研究進展△

2019-03-14 09:42:02徐桂華趙柯郁王瀟申杰
癌癥進展 2019年19期
關(guān)鍵詞:抗性測序編碼

徐桂華,趙柯郁,王瀟,申杰

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院1科研處對外合作與成果管理辦公室,2科研處臨床醫(yī)學研究中心,3神經(jīng)內(nèi)科,呼和浩特 010017

肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌是女性中常見的三大腫瘤;其中,乳腺癌病死人數(shù)達到41 760例,占2019年腫瘤病死人數(shù)的15%,位居第2位,其5年相對生存率為90%[1]。盡管乳腺癌的防治策略加強,早期診斷和治療有所提高,致死率下降,但由于乳腺癌發(fā)病機制復雜,乳腺癌的分子特征和患者臨床表現(xiàn)多樣,致使患者預(yù)后存在廣泛不一致,無法達到預(yù)期效果。因此,研究乳腺癌進展的分子機制,發(fā)現(xiàn)早期診斷生物標志物和新穎的治療靶點,對乳腺癌進行更有效的治療具有重要意義。

環(huán)狀RNA(circRNA)是不同于線性RNA分子的一類新的閉合環(huán)狀RNA,于1976年在RNA病毒和高等植物的單核細胞中被首次發(fā)現(xiàn)[2],隨后于1979年在真核細胞中也被發(fā)現(xiàn)[3]。但早期發(fā)現(xiàn)的circRNA一直被認為不具有功能性,隨著RNA測序技術(shù)及生物信息學的發(fā)展,circRNA的功能性才開始逐漸被發(fā)現(xiàn)及深入研究[4]。隨著對circRNA研究的深入,發(fā)現(xiàn)其與心腦血管、神經(jīng)退行性病變及腫瘤等多種疾病相關(guān)[5]。而且研究表明,circRNA在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用,并因其具有高度保守性和組織特異性,具有成為篩查乳腺癌腫瘤標志物的潛力[6]。因此,本文就circRNA的結(jié)構(gòu)與功能、circRNA與乳腺癌相關(guān)性及化療抗性進行綜述,旨在探討circRNA在乳腺癌中的重要作用,為提高乳腺癌的早期診斷率,優(yōu)化乳腺癌的有效治療提供理論依據(jù)。

1 circRNA結(jié)構(gòu)與功能

1.1 circRNA 的合成及結(jié)構(gòu)特征

circRNA是由前體信使RNA(pre-messenger RNA,pre-mRNA)反向剪切,3'和5'端剪切域以共價鍵形成的新型長鏈非編碼閉合環(huán)狀RNA,不易被核酸外切酶降解,具有序列保守性和組織特異性[7-10]。目前發(fā)現(xiàn)的circRNA,根據(jù)其在基因組中的來源及其構(gòu)成序列的不同,主要可以分為以下3類:外顯子來源的circRNA(exonic circRNA,ecircRNA),內(nèi)含子來源的circRNA(circular intronic RNA,ciRNA)以及由外顯子和內(nèi)含子共同組成的circRNA(exonintron circRNA,EIciRNA)[11]。

1.2 circRNA 的功能

研究表明,circRNA的生物學功能類似內(nèi)源競爭RNA(competing endogenous RNA,ceRNA),ceRNA通過微小RNA應(yīng)答元件(miRNA response element,MRE)完成的,ceRNA具有數(shù)量和種類不等的MRE,可以競爭性地結(jié)合miRNA,降低miRNA對其靶基因的抑制作用。circRNA上存在多個miRNA的互補結(jié)合位點,可結(jié)合miRNA,以減少miRNA對靶基因的負性調(diào)控[12-13]。一類circRNA為小腦退化相關(guān)蛋白1反義轉(zhuǎn)錄物(antisense to thecerebellar degeneration-related protein1 transcript,CDR1-AS),在乳腺癌中可以特異性結(jié)合miRNA-7,并調(diào)控其基因表達[14],circHIPK2、circBIRC6 等都具有與CDR1-AS相似的功能,競爭性結(jié)合特定的miRNA調(diào)控其基因表達[15-16]。雖然大多數(shù)circRNA可以調(diào)控miRNA基因表達,但一些circRNA還能順式或反式調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn),EIciRNA主要定位于細胞核,與U1小核糖體蛋白(U1 small nuclear ribonucleic protein,U1 snRNP)相互作用并促進其親本基因的轉(zhuǎn)錄,揭示了circRNA在調(diào)控細胞核基因表達中的新作用。

由于circRNA因其環(huán)狀結(jié)構(gòu)不具有3'和5'端,且無編碼蛋白基因,所以最初認為其也不具備編碼多肽鏈的功能。但目前研究表明,多數(shù)circRNA來源于編碼基因和全外顯子,也可以翻譯并編碼蛋白質(zhì)[18]。研究表明,circRNA內(nèi)部插入核糖體進入位點,就能與真核生物40S亞基結(jié)合,開始翻譯過程[19]。丁型肝炎病毒的circRNA在感染的真核細胞中可以編碼丁型肝炎病毒抗原[20]。circ-ZNF609是一種circRNA,與多聚體有關(guān),并以剪接依賴和帽無關(guān)的方式翻譯成蛋白質(zhì),提供了真核生物中circRNA編碼蛋白質(zhì)的示例[21]。circRNA能夠直接參與蛋白質(zhì)翻譯,這對circRNA為非編碼RNA的定義提出了質(zhì)疑的同時,也賦予了circRNA更多的生物功能。

2 circRNA 與乳腺癌的相關(guān)性

隨著高通量測序的發(fā)展,包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤組織發(fā)現(xiàn)circRNA,且circRNA的表達存在差異,正常乳腺癌組織比腫瘤組織中含有較多數(shù)量的circRNA[22]。Yin等[23]檢測乳腺正常及腫瘤組織,發(fā)現(xiàn)41種circRNA差異表達,其中19種circRNA高表達和22種circRNA低表達,表明circRNA與乳腺癌具有相關(guān)性,具有早期診斷和篩查的潛力。Zheng等[24]從正常組織和乳腺癌組織中核糖體缺失的RNA測序數(shù)據(jù)中檢測出至少27 000個circRNA且差異性表達,進一步研究證明由premRNA產(chǎn)生的circRNA在人類腫瘤細胞中具有調(diào)節(jié)作用。因此,circRNA在乳腺癌中的作用得到更多關(guān)注,成為當前乳腺癌研究領(lǐng)域熱點。

2.1 circRNA 與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展

Tang等[25]研究顯示,高通量測序技術(shù)篩選了乳腺癌組織中1705個circRNA表達異常,其中hsa_circ_0001982在乳腺癌組織和細胞系中明顯高表達,基因敲除hsa_circ_0001982抑制乳腺癌細胞增殖和侵襲,誘導細胞凋亡。circRNA中的hsa_circ_0008717在乳腺組織中表達顯著升高,并將其命名為circ-ABCB10,將其敲除抑制乳腺癌細胞增殖和凋亡,circ-ABCB10通過對miRNA-1271的免疫調(diào)節(jié)作用,為乳腺癌發(fā)病機制提供了新的認識[26]。circIRAK3是一種新的circRNA,在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞中表達增加,circIRAK3能促進乳腺細胞遷移和侵襲,但不影響乳腺細胞增殖、集落形成和細胞周期進程,circIRAK3與miRNA-3607結(jié)合,會增強叉頭框蛋白C1(forkhead box C1,F(xiàn)OXC1)表達,進而促進乳腺癌細胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移[27]。Lu[28]研究顯示circ-FoxO3是一種circRNA,能夠上調(diào)叉頭框蛋白 O3(forkhead box O3,F(xiàn)oxO3)水平的表達,F(xiàn)oxO3在乳腺癌進展中起重要作用。

2.2 circRNA 與乳腺癌的診斷與預(yù)后

早期診斷出的腫瘤多數(shù)可以被治愈。乳腺癌由于病理機制復雜且多樣,目前使用的乳腺癌的檢查方法如計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)和組織病理學檢查是有創(chuàng)的、昂貴的,因此急需探究新的微創(chuàng)、價優(yōu)的乳腺癌診斷方法。此外,預(yù)后評估在早期干預(yù)不良預(yù)后因素及延長腫瘤患者的預(yù)期壽命方面也發(fā)揮著重要作用。最近研究表明,circRNA參與乳腺癌的多種病理過程,具有多樣性、高表達豐度、穩(wěn)定性、特異性、普遍性和保守性等特點[29-34],展現(xiàn)了臨床上作為乳腺癌診斷和預(yù)后生物標志物的潛力。

研究構(gòu)建circRNA全基因組圖譜,1155個circRNA在乳腺癌中差異表達,715個高表達,440個低表達;采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)進行驗證發(fā)現(xiàn),乳腺癌組織中hsa_circ_u103110、hsa_circ_u104689和hsa_circ_u104821水平特異性升高,而hsa_circ_u006054、hsa_circ_u100219和hsa_circ_u406697水平特異性下降;hsa_circ_006054、hsa_circ_100219和hsa_circ_406697聯(lián)合檢測時,乳腺癌患者的手術(shù)特征曲線下面積為0.82(95%CI:0.73~0.90),表明circRNA在乳腺癌中差異表達,并且在致癌過程中起重要作用,因為circRNA在診斷乳腺癌的臨床應(yīng)用中的巨大潛力[6]。微陣列分析和實時定量聚合酶鏈反應(yīng)證實了一種稱為circGFRA1的circRNA在三陰性乳腺癌中高表達;Kaplan-Meier生存分析顯示高表達的circGFRA1與較低的生存率相關(guān),circGFRA1基因敲除抑制三陰性乳腺癌細胞增殖和促進其凋亡[35]。低氧對乳腺癌細胞增殖起關(guān)鍵作用,對低氧誘導后的乳腺癌細胞進行檢測,在低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)調(diào)控下一種稱為circDENND4C的circRNA高表達,在使HIF-1α表達沉默后circDENND4C表達量降低,抑制乳腺癌細胞的增殖,在直徑較大的乳腺癌中circDENND4C表達水平更高[36]。通過檢測乳腺癌外周血發(fā)現(xiàn)circRNA表達異常,在更大隊列研究中發(fā)現(xiàn),hsa_circ_0001785具有更好的診斷價值且具有較高的診斷準確性;此外,血漿中hsa_circ_0001785表達水平與組織學分級、TNM分期和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[23]。Xu等[37]通過從乳腺癌組織的circRNA微陣列中發(fā)現(xiàn)circ_0005230高表達與乳腺癌患者預(yù)后不良有關(guān),circ_0005230具有促進乳腺癌細胞生長、遷移和侵襲能力,表明circ_0005230可作為乳腺癌患者預(yù)后標志物。Wang等[38]研究表明,circRNA中一種新的hsa_circ_0001846在三陰性乳腺中表達顯著升高,hsa_circ_0001846的高表達與腫瘤大小、TNM晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。因此,circRNA是乳腺癌診斷與預(yù)后的重要生物標志物,是潛在的治療靶點,為乳腺癌的診斷和治療提供了新的視角。

2.3 circRNA 與乳腺癌的化療抗性

化療是乳腺癌患者臨床治療的有效策略,化療藥物如多柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺等[39]。但由于患者對化療藥物產(chǎn)生抗性,導致治療效率降低甚至失敗。因此,明確引起乳腺癌患者化療抗性的分子機制至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn),從多柔比星耐藥MCF-7乳腺癌細胞(MCF-7/AMD)中獲得3093個circRNA微陣列序列表達譜,鑒定出18個circRNA在MCF-7/AMD中差異表達,并用實時定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)進行驗證;生物信息學分析顯示,MCF-7/AMD中特異表達hsa_circ_0006528且通過circ-miRNA-7-5p-Raf1通路來調(diào)節(jié)乳腺癌的化療抗性[40]。這同時也為乳腺癌的治療提供了一個新的有希望的方案。

3 小結(jié)

目前,多種方法可以檢測circRNA的表達并研究其功能,其中高通量RNA測序和微陣列技術(shù)的運用篩選出了乳腺癌中差異表達的circRNA,明確其在乳腺癌中的發(fā)生發(fā)展、診斷預(yù)后和化療抗性的病理機制。因此,針對乳腺癌的circRNA靶向治療策略有望為治療乳腺癌提供一個新視角,為進一步實現(xiàn)乳腺癌早期診斷、高效治療、改善預(yù)后提供新的依據(jù)和方案。

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