許子宜，李峻嶺

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

目前，肺癌仍是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中約85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），預后較差，部分患者在一線治療后仍出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需要進一步治療。臨床治療晚期NSCLC的主要方式包括含鉑方案化療、抗血管生成藥物聯(lián)合化療等，針對有敏感基因突變的患者，還可采用多種靶向治療。免疫治療的單抗藥物如納武單抗（Nivolumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）也在多項臨床研究中證實療效，獲得審批上市；但上述藥物治療均未達到理想效果，仍有很大部分晚期NSCLC患者在治療過程中或治療后迅速出現(xiàn)進展復發(fā)[1-2]。晚期NSCLC患者需更好的藥物或通過藥物聯(lián)合使用達到最佳獲益?？寡苌伤幬镏饕ㄟ^抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的結合，調(diào)節(jié)血管生成相關信號通路，從而抑制新血管生成，達到控制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）抑制劑和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑，主要通過抑制T細胞的PD-1與腫瘤細胞表達的PDL1結合或CTLA-4與B7相互作用，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答效應，達到抗腫瘤作用。本文將對目前已有的ICI及抗血管生成藥物在晚期非鱗狀細胞NSCLC中的應用進行分析，并對正在進行中或已獲得初步結果的臨床前及臨床研究進行匯總，分析在晚期非鱗狀細胞NSCLC患者中聯(lián)合應用ICI及抗血管生成藥物的可能性及前景。

1 ICI治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

PD-1/PD-L1通路在腫瘤發(fā)生及進展中具有重要作用。PD-1在活化T細胞上表達，與腫瘤細胞上廣泛表達的PD-L1結合后可以抑制T細胞活化，導致腫瘤細胞免疫逃逸。抑制PD-1與PD-L1結合可以使受抑制的T細胞重新活化，識別腫瘤細胞并增強抗腫瘤作用[3]。PD-1抑制劑納武單抗、派姆單抗（Pembrolizumab）和PD-L1抑制劑阿特珠單抗均可以通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路達到治療惡性腫瘤的目的，且在多項臨床試驗中，上述三類已上市的PD-1/PD-L1抑制劑都已證實可以給非鱗狀細胞NSCLC患者帶來生存獲益；在PD-L1表達水平不低于50%的鱗狀細胞或非鱗狀細胞NSCLC患者中使用抗PD-1單藥治療，或在非鱗狀細胞NSCLC患者中使用抗PD-1藥物聯(lián)合化療，其療效及安全性均有研究報道。

晚期肺癌的一線標準治療為含鉑兩藥方案，其中，針對晚期非鱗狀細胞肺癌，可以聯(lián)合貝伐珠單抗（Bevacizumab）治療；晚期肺癌的二線標準治療為多西他賽或培美曲塞方案，但療效較差[4]。相對于多西他賽治療，晚期NSCLC二線治療使用PD-L1抑制劑、納武單抗治療可以取得更好的療效，CheckMate 017和CheckMate 057研究顯示，接受納武單抗（3 mg/kg，每2周）治療的晚期鱗狀細胞肺癌和非鱗狀細胞肺癌患者的中位總生存期（overall survival，OS）明顯優(yōu)于接受多西他賽（75 mg/m2，每3周）治療的患者，且存在持續(xù)的生存獲益；針對轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞NSCLC患者，接受納武單抗治療后患者的中位OS和中位持續(xù)緩解時間均明顯長于接受多西他賽治療的患者，且接受納武單抗治療后患者的3～5級不良反應發(fā)生率較接受多西他賽治療的患者明顯降低（10%vs54%）[5-7]。后續(xù)的分析也提示，與多西他賽相比，納武單抗可以使肺癌患者獲得更顯著持久的生存獲益；對鱗狀細胞肺癌和非鱗狀細胞肺癌亞組的分析結果顯示，納武單抗組患者的預計3、4年總生存率分別為17%（95%CI：14%～21%）、14%（95%CI：11%～18%），均高于多西他賽組的 8%（95%CI：6%～11%）、5%（95%CI：3%～7%）[8-9]。

一項3期臨床研究（KEYNOTE-010）納入了1034例既往接受過化療的NSCLC患者，所有患者的PD-L1表達水平均≥1%，將患者隨機分為3組，并分別給予每3周1次派姆單抗2 mg/kg、10 mg/kg，或多西他賽75 mg/m2治療，結果顯示，派姆單抗2 mg/kg治療組、派姆單抗10 mg/kg治療組和多西他賽75 mg/m2治療組患者的中位OS分別為10.4、12.7、8.5個月，其中接受高劑量（10 mg/kg）和標準劑量（2 mg/kg）派姆單抗治療患者的療效均優(yōu)于接受多西他賽治療的患者；針對PD-L1表達水平＞50%的NSCLC患者，接受派姆單抗治療患者的OS明顯長于接受多西他賽治療的患者，但對于PD-L1表達水平＜50%的NSCLC患者，派姆單抗和多西他賽治療的療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明PD-L1表達水平越高的患者接受派姆單抗治療的療效可能越好[10]。后續(xù)的KEYNOTE024研究納入了305例既往未接受治療的Ⅳ期NSCLC患者，并以PD-L1表達水平≥50%作為分界線，對比了一線使用派姆單抗（200 mg，每3周1次）和含鉑化療方案的療效，結果顯示，在PD-L1表達水平≥50%的晚期NSCLC患者中，派姆單抗治療組患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）長于含鉑化療方案治療的患者（10.3個月vs6.0個月），6個月總生存率和緩解率均高于含鉑化療方案治療的患者（6個月總生存率：80.2%vs72.4%；緩解率：44.7%vs27.8%）；但該研究未納入表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）驅(qū)動基因突變陽性的晚期NSCLC患者[11]。正在進行的一項3期臨床研究（KEYNOTE-042）將305例PD-L1表達水平≥1%的晚期NSCLC患者隨機分為派姆單抗（200 mg，每3周1次）治療組和化療組，其中化療組中鱗狀細胞癌患者接受卡鉑和紫杉醇化療方案治療，非鱗狀細胞癌患者接受卡鉑和培美曲塞化療方案一線治療，排除EGFR突變或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排患者，亞組分析結果提示PD-L1表達水平≥50%的患者可從派姆單抗治療中獲益[12]。上述研究表明，無論是一線治療還是二線治療，免疫治療均較化療獲得了更有優(yōu)勢的生存數(shù)據(jù)和安全性。

PD-L1通過與T細胞表面的PD-1和B7-1結合，抑制了T細胞的活化、增殖。阿特珠單抗為PD-L1單克隆抗體，可以通過阻止PD-L1與PD-1、B7-1結合，活化T細胞，進而增強抗腫瘤免疫效果。一項3期臨床試驗（OAK研究）納入了1225例既往接受過1～2個療程化療（至少接受1個療程含鉑類化療方案治療）的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，患者每3周接受1次阿特珠單抗1200 mg靜脈注射或75 mg/m2多西他賽靜脈注射直至疾病進展或不再有臨床獲益，結果顯示，接受阿特珠單抗治療患者的中位OS為13.8個月，而接受多西他賽治療患者的中位OS為9.6個月；PD-L1表達水平＞50%的接受阿特珠單抗治療患者的中位OS可達20.5個月，而在PD-L1低表達或未檢測到PD-L1表達的患者中，阿特珠單抗治療后患者的中位OS為12.6個月，盡管PD-L1表達水平越高，患者從阿特珠單抗治療中的獲益越大，但結果顯示，不同PD-L1表達水平的患者均可以從阿特珠單抗治療中獲益；該研究還發(fā)現(xiàn)，接受阿特珠單抗治療的非鱗狀細胞癌和鱗狀細胞癌患者的OS均長于接受多西他賽治療的患者，而非鱗狀細胞癌患者的中位OS為15.6個月，長于鱗狀細胞癌患者的8.9個月[13]。CheckMate 057研究還顯示，針對EGFR突變陽性亞組的非鱗狀細胞NSCLC患者，接受阿特珠單抗治療患者的OS與接受多西他賽治療的患者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能說明EGFR突變陽性非鱗狀細胞NSCLC患者從免疫治療中無明顯獲益，可能不適合接受免疫治療[7]。另一項針對Ⅳ期鱗狀細胞肺癌患者的Ⅲ期臨床研究（IMpower131）結果顯示，接受紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合阿特珠單抗治療患者的中位PFS為6.3個月，明顯長于接受單純化療患者的5.6個月（P＜0.01）；接受紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合阿特珠單抗治療患者的疾病進展風險較接受單純化療的患者降低29%，而且其長期獲益也較接受單純化療的患者更好[14]。該研究結果還顯示，針對PD-L1表達水平較高的患者，接受阿特珠單抗治療患者的OS較接受單純化療的患者延長，其中接受阿特珠單抗治療患者的1、2年生存率分別為67%、47%，均高于接受單純化療患者的52%、30%；接受阿特珠單抗治療患者的中位OS為23.6個月，長于接受單純化療患者的14.1個月；但對于PD-L1表達水平較低和陰性表達的患者，無論是否行阿特珠單抗治療，患者的生存時間均與接受單純化療的患者無差異[14]。

2 抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中會在原有血管的基礎上生成新的血管，以保證血流供給，其中一個重要機制就是VEGF的參與。在低氧狀態(tài)下，VEGF由腫瘤細胞廣泛分泌并與內(nèi)皮細胞上的VEGFR結合，促進新血管生成[15]。抑制VEGF與VEGFR的結合，可以退化現(xiàn)有的腫瘤血管系統(tǒng)、抑制新血管生成及抗血管通透性，既可以抑制腫瘤生長，又提高了化療的療效?？寡苌伤幬锇╒EGF抑制劑——貝伐珠單抗、VEGFR2抑制劑——雷莫蘆單抗（Ramucirumab）和多靶點抑制劑——尼達尼布（Nintedanib）等，主要針對VEGF、血小板生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體?？寡苌伤幬锫?lián)合化療藥物可使晚期非鱗狀細胞NSCLC患者獲得生存優(yōu)勢，為晚期非鱗狀細胞NSCLC患者提供了更多的治療方案選擇。

ECOG4599研究和BEYOND研究這兩項Ⅲ期臨床試驗聯(lián)合使用貝伐珠單抗和化療藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC，結果證實聯(lián)合治療相對于傳統(tǒng)化療方案可以延長患者的生存時間[15-16]。在ECOG4599研究中，卡鉑+紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的中位PFS、中位OS均明顯長于卡鉑+紫杉醇單純化療組患者[中位PFS：6.2個月vs4.5個月（HR=0.66，95%CI：0.57～0.77，P＜0.01）；中位 OS：12.3個月vs10.3個月（HR=0.79，95%CI：0.67～0.92，P=0.003）][16]。在中國人群中進行的BEYOND研究同樣發(fā)現(xiàn)，一線聯(lián)合使用貝伐珠單抗和卡鉑+紫杉醇化療較單純化療可以明顯延長晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的生存期，聯(lián)合治療組患者的中位PFS為9.2個月，明顯長于單純化療組患者的6.5個月（HR=0.40，95%CI：0.29～0.54，P＜0.01）；聯(lián)合治療組患者的中位OS為24.3個月，明顯長于單純化療組患者的17.7個月（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P=0.015）[17]。一項Ⅲ期臨床試驗（RAVEL研究）比較了雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽（兩藥聯(lián)用組）與多西他賽聯(lián)合安慰劑（安慰劑組）治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，結果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用組患者的中位OS為10.5個月，長于安慰劑組患者的9.1個月（HR=0.86，95%CI：0.75～0.98，P=0.023）；而且與安慰劑組相比，兩藥聯(lián)用組患者雷莫蘆單抗導致的3級以上大出血發(fā)生率并無明顯增加[18]。一項Ⅲ期臨床試驗（LUME-Lung1研究）發(fā)現(xiàn)，尼達尼布聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的療效明顯優(yōu)于單純多西他賽治療和安慰劑組[19]。上述研究均表明抗血管生成藥物在晚期NSCLC的治療中提供了新的方案，不僅療效顯著，安全性也可控，具有聯(lián)合治療和更多應用的潛質(zhì)。

3 ICI與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期非鱗狀細胞NSCLC

在腫瘤患者體內(nèi)，腫瘤細胞及血液中均有VEGF高表達，高水平VEGF不僅系統(tǒng)性影響免疫細胞的功能，而且在局部腫瘤微環(huán)境中還有免疫抑制作用。其可能機制為新生的腫瘤血管生長迅速、結構異常且分布不均，周細胞和內(nèi)皮細胞的功能缺陷，從而導致血管易滲漏，并且VEGF可阻斷細胞間黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM1）和血管細胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM1）的表達，降低免疫細胞在血管周圍的浸潤程度，同時，組織灌注不足使缺氧環(huán)境中的免疫抑制細胞如髓系來源的抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和調(diào)節(jié)T細胞（regulator T cell，Treg）聚集，抑制了免疫細胞的激活。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物以VEGF或VEGFR為靶點，抑制血管再生成，從而使血管重構正?；苷；粌H可以改善組織的低氧狀況，提高化療和放療的效果，更有可能改善抗腫瘤免疫反應[20]。究其原因為以下兩點：①血管正常化提升了組織灌注和T細胞對腫瘤的浸透作用，提供了抗腫瘤的免疫炎性環(huán)境；②血管正常化減弱了MDSC和Treg的免疫負調(diào)節(jié)作用，同時激活樹突狀細胞并促進其成熟，增強T細胞的啟動和激活作用，從而增強腫瘤抗原的呈遞作用[15,21-24]；以上從機制上為ICI和抗血管生成藥物聯(lián)用提供了可能性，其增強協(xié)同作用在腎癌、肺癌等惡性腫瘤中研究較多[22,25]，在其他腫瘤如黑色素瘤中的聯(lián)合應用也初見療效[26]。這樣的協(xié)同作用對于免疫抑制劑單藥治療可能無效的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者，如PD-L1陰性的患者是一種新的選擇。

多項臨床研究正在探討ICI聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC的療效及安全性。一項Ⅰ期臨床研究針對納武單抗單藥和納武單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療一線化療后晚期NSCLC患者的療效進行對比，初步數(shù)據(jù)提示，聯(lián)合治療組患者的中位PFS為37.1周，免疫單藥治療組中鱗狀細胞癌和非鱗狀細胞癌患者的中位PFS分別為16、21.4周；但聯(lián)合治療組和免疫單藥治療組患者的1年生存率和客觀緩解率（objective response rate，ORR）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[27]。關于ICI聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期非鱗狀細胞NSCLC的各期臨床研究也正在進行中，如在肺癌等難治腫瘤中聯(lián)用雷莫蘆單抗和派姆單抗的Ⅰ期臨床試驗——JVDF研究（NCT02443324），初步報道了27例晚期NSCLC患者接受兩藥聯(lián)合治療的生存數(shù)據(jù)，結果顯示，患者的ORR為26%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為85%[28]；另一項Ⅰb期臨床試驗——PEMBIB研究（NCT02856425）在晚期NSCLC和其他難治性腫瘤中聯(lián)用尼達尼布和派姆單抗，并評價其耐受性和安全性；尼達尼布與納武單抗聯(lián)合使用的臨床試驗也在進行中。

一項證實ICI聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期NSCLC有效的Ⅲ期臨床試驗（IMpower150研究）入組了1202例既往未接受化療的Ⅳ期或復發(fā)轉(zhuǎn)移的非鱗狀細胞NSCLC患者，其中13%的患者EGFR/ALK陽性，該部分患者經(jīng)相應靶向藥物治療失敗或不耐受；另外87%的患者均為EGFR/ALK野生型（wild type，WT），稱為全組人群（intention to treat，ITT）-WT型，ITT-WT型患者再依據(jù)效應T細胞（effector T cell，Teff）的情況分為 Teff-high WT 組和Teff-low WT組；該研究將ITT-WT、Teff-high WT兩組患者作為PFS的首要觀察組，患者分組依據(jù)在于此前的研究發(fā)現(xiàn)EGFR/ALK驅(qū)動基因陽性的患者無法從免疫治療中取得生存獲益，而Teff基因標簽是比PD-L1表達水平更敏感的免疫療效標志物。該研究將1202例患者隨機分為3組，分別接受紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗、紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗和貝伐珠單抗、紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療，以含鉑兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗組為對照組，結果顯示，針對ITT-WT型患者，4種藥物聯(lián)合使用組患者的中位PFS明顯長于對照組（8.3個月vs6.8 個月，HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01）；針對Teff-high WT患者，4種藥物聯(lián)合使用組患者的PFS明顯長于對照組（11.3個月vs6.8個月，HR=0.51，95%CI：0.38～0.68，P＜0.01）；在含鉑化療和抗血管生成藥物治療的基礎上聯(lián)合免疫治療藥物，可以降低患者的疾病進展和死亡風險，并且提高了6、12、18個月的PFS以及相應時間節(jié)點的OS；長期獲益有待OS的進一步隨訪；安全性方面，各治療組免疫相關的不良反應發(fā)生率均無差異，整體不良反應包括嚴重整體不良反應發(fā)生率均無明顯提高，且未出現(xiàn)新的不良事件[29]。

在IMpower150研究的亞組分析中，在紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎上增加阿特珠單抗的4藥聯(lián)合方案對各分層亞組如不同PD-L1表達水平、肝轉(zhuǎn)移、EGFR/ALK突變陽性的晚期NSCLC患者均可獲得PFS獲益；其中，無論PD-L1表達水平如何，患者均有生存優(yōu)勢，而PD-L1的表達水平越高，患者的獲益越明顯；PD-L1高表達患者的中位PFS數(shù)值差異最為顯著，其中接受4種藥物聯(lián)合治療的PD-L1表達水平＞50%患者的中位PFS為12.6個月，長于接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的PD-L1表達水平＞50%患者的6.8個月；PD-L1陰性的患者和Teff基因標簽表達低的患者使用4種藥物聯(lián)合治療同樣有PFS獲益，其中位PFS為7.1個月；針對發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的ITT-WT患者，在紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗的基礎上加用阿特珠單抗也可以為患者帶來PFS獲益，這為發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者提供了新的治療選擇；另外，包含EGFR/ALK陽性患者的總人群的PFS以及EGFR/ALK陽性亞組患者的PFS均有延長，這些晚期非鱗癌患者采用一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗和阿特珠單抗治療，并使用貝伐珠單抗和阿特珠單抗進行雙藥維持，降低了患者的死亡風險，為初治非鱗狀細胞NSCLC患者提供了選擇[29]。

綜上所述，目前對于晚期非鱗狀細胞NSCLC的治療，以化療為基礎的治療聯(lián)合抗血管生成藥物和ICI可能成為具有生存優(yōu)勢的新方案。任何PD-L1表達狀態(tài)的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者均可以從聯(lián)合治療中獲益，而PD-L1表達水平越高，從聯(lián)合免疫治療方案中獲益的程度可能越高；在化療的基礎上加用抗血管生成藥物和ICI具有很好的增強協(xié)同作用，療效理想，且臨床應用安全性較好。