非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已經(jīng)成為一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題,影響了25%~30%的人群。NAFLD與代謝綜合征(MS)具有共同的危險(xiǎn)因素,如向心性肥胖、2型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗(IR)。在患有MS和2型糖尿病的肥胖人群中,NAFLD的患病率為50%~90%。NAFLD包括良性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)等[1]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化以及HCC。因此,NASH已成為隱源性肝硬化的主要原因。
NAFLD的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素,如IR、脂毒性、炎性介質(zhì)失衡、氧化應(yīng)激、內(nèi)毒素血癥和腸道微生物群異常等。IR是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵因素,而NAFLD又被認(rèn)為是IR或MS的肝臟表現(xiàn)。肝臟與脂肪組織密切相關(guān),脂肪組織通過產(chǎn)生多種蛋白質(zhì)(統(tǒng)稱脂肪因子)作為內(nèi)分泌器官發(fā)揮自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能。脂肪因子可調(diào)節(jié)肝臟脂肪積累、IR、炎性反應(yīng)和纖維化,對NAFLD具有明顯的作用[1]。越來越多的證據(jù)表明,IR和脂肪因子在誘導(dǎo)肝臟發(fā)生單純性脂肪變(SS)和NASH中發(fā)揮重要作用,并促進(jìn)NASH向肝硬化及HCC進(jìn)展。本文對脂肪因子在NAFLD疾病進(jìn)展中的作用作一綜述。
瘦素是第1個(gè)被描述的脂肪因子,在肝臟中通過B型瘦素受體發(fā)揮作用。在正常情況下,瘦素抑制肝臟葡萄糖和脂肪生成,從而增高胰島素敏感度,抵抗脂肪變性。隨著NAFLD的進(jìn)展,持續(xù)升高的瘦素水平引起瘦素抵抗,削弱了瘦素的抗脂化作用,從而促進(jìn)肝臟脂肪變性、炎性反應(yīng),進(jìn)一步激活肝星狀細(xì)胞(HSC)中瘦素及其受體的表達(dá),促進(jìn)HSC增殖并減少其凋亡,從而促進(jìn)肝臟炎性反應(yīng)及纖維化的發(fā)生及發(fā)展[2]。
一項(xiàng)納入包括2 612例研究對象(775例對照和1 837例NAFLD患者,其中SS患者618例)的薈萃分析顯示,SS或 NASH組的瘦素水平高于對照組,而NASH組高于SS組,且瘦素水平升高與NAFLD進(jìn)展相關(guān)[3]。一項(xiàng)行配對肝活組織檢查并隨訪3年的前瞻性研究顯示,與病情進(jìn)展的NAFLD患者相比,病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的患者的循環(huán)瘦素水平下降[4]。另一項(xiàng)為期7年的前瞻性研究顯示,基線無NAFLD,在7年時(shí)發(fā)生NAFLD的個(gè)體與未發(fā)生NAFLD的人群相比,基線瘦素水平、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和腰圍均較高[5]。由此瘦素被證實(shí)參與了NAFLD的進(jìn)展。
研究表明血清瘦素水平隨BMI的下降而降低[6]??固悄虿∷?二甲雙胍、吡格列酮),他汀類降脂藥,抗肥胖藥(奧利司他、西布曲明),抗氧化劑(半胱胺)及多不飽和脂肪酸等是否影響NAFLD患者的瘦素水平尚未明確[2]。來自營養(yǎng)不良的NAFLD患者的研究數(shù)據(jù)表明,重組瘦素治療減輕了肝脂肪變性,但對肝纖維化沒有影響[7]。重組瘦素對于肝臟炎性反應(yīng)及纖維化的作用仍需要更多的研究探索。
脂聯(lián)素主要由白色脂肪組織分泌,主要通過脂聯(lián)素受體1、脂聯(lián)素受體2調(diào)節(jié)脂肪酸氧化并發(fā)揮胰島素增敏作用。脂聯(lián)素水平與白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān),而與抗炎細(xì)胞因子IL-10呈正相關(guān),脂聯(lián)素可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá),減輕肝臟炎性反應(yīng)[8]。脂聯(lián)素通過減少轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子和膠原蛋白的表達(dá)促進(jìn)基質(zhì)降解,并抑制HSC活化和增殖,以實(shí)現(xiàn)其抗纖維化作用[9]。
一項(xiàng)納入27個(gè)橫斷面研究的薈萃分析顯示,從SS進(jìn)展至NASH的過程中,循環(huán)脂聯(lián)素水平進(jìn)一步降低;然而當(dāng)NASH進(jìn)展為肝硬化時(shí),脂聯(lián)素水平升高[10]。另有多項(xiàng)研究表明脂聯(lián)素水平在NASH晚期、各種原因的肝硬化及HCC中均較高,且高脂聯(lián)素水平似乎與HCC持續(xù)進(jìn)展有關(guān)。最近一項(xiàng)隨訪3年的前瞻性研究顯示,基線無NAFLD,3年后發(fā)展為NAFLD的個(gè)體與未發(fā)展為NAFLD的人群相比,脂聯(lián)素水平較低[11]。這一結(jié)果也被另一項(xiàng)隨訪7年的前瞻性研究所證實(shí)[5]。脂聯(lián)素具有抗炎、抗脂肪變、抗纖維化作用,在NAFLD的進(jìn)展中具有保護(hù)作用,并且是NAFLD有力的預(yù)測因子。
基于NAFLD患者的研究表明,改變生活方式、藥物干預(yù)或成功減肥后,循環(huán)脂聯(lián)素水平增加[12]。多種治療2型糖尿病和心血管疾病的藥物可提高循環(huán)脂聯(lián)素水平,如過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動劑(噻唑烷二酮類)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB類)、胰高血糖素樣肽(GLP-1)、DPP4抑制劑、他汀類藥物等。未來應(yīng)用于NAFLD的重組脂聯(lián)素及針對調(diào)節(jié)脂聯(lián)素受體的藥物可能會成為NAFLD患者脂聯(lián)素靶向治療的研究熱點(diǎn)。
抵抗素是2001年被發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織分泌的多肽類激素,與肥胖及2型糖尿病有關(guān)。肝臟是抵抗素的主要靶器官,抵抗素可以通過影響肝臟脂肪代謝及增加肝臟脂肪含量,誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性及IR。抵抗素通過核因子-κB促進(jìn)外周血單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,以及HSC中的促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6)和單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)增加,還可激活HSC并增強(qiáng)庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β和Ⅰ型膠原蛋白以促進(jìn)纖維化[9]。
關(guān)于NAFLD與循環(huán)抵抗素的關(guān)系的研究尚無一致結(jié)論。Senates等[13]報(bào)道NASH患者循環(huán)抵抗素水平較SS患者明顯升高,而另一項(xiàng)研究表明NASH與SS患者的循環(huán)抵抗素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。Fitzpatrick等[15]的研究顯示,NASH患者循環(huán)抵抗素水平低于SS患者。一項(xiàng)為期7年的前瞻性研究顯示,無論是在基線還是隨訪結(jié)束時(shí),抵抗素水平與NAFLD的發(fā)展無關(guān)[16]。但另一項(xiàng)對肝活組織檢查證實(shí)為NASH患者的研究顯示,抵抗素在NASH患者中過表達(dá),并且與肝臟的炎性反應(yīng)及纖維化程度相關(guān),提示肝源性抵抗素可能參與了NASH的發(fā)病機(jī)制[17]。
內(nèi)脂素是2005年由內(nèi)臟脂肪組織分離出的脂肪因子,具有胰島素模擬及增敏作用,可降低血糖,且其在肥胖患者中表達(dá)增加。內(nèi)脂素可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的分泌,發(fā)揮促炎作用,在肝纖維化方面的作用尚未明確。
目前關(guān)于NAFLD與內(nèi)脂素關(guān)系的研究存在相互矛盾的報(bào)道。Qiu等[18]研究表明,與非NAFLD者相比,NAFLD患者內(nèi)脂素水平降低。Kukla等[19]研究表明,嚴(yán)重肥胖的NAFLD患者的肝臟內(nèi)脂素表達(dá)增加,且與纖維化程度呈正相關(guān),而在NASH患者與SS患者之間無顯著性差異。Younossi等[14]報(bào)道與SS患者或?qū)φ战M患者相比,NASH患者的循環(huán)內(nèi)脂素水平顯著降低,而Genc等[20]報(bào)道內(nèi)脂素水平在NAFLD組與對照組之間無顯著差異。內(nèi)脂素與腫瘤組織學(xué)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),最近有研究顯示HCC患者循環(huán)內(nèi)脂素及miR-21水平明顯高于健康受試者,且內(nèi)脂素通過上調(diào)miR-21水平誘導(dǎo)HCC細(xì)胞遷移,為HCC的診斷提供新的依據(jù)[21]。
趨化素是主要由肝臟和白色脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子,其水平在肥胖和IR狀態(tài)下通常較高,在體質(zhì)量降低后減少。肝臟中的趨化素主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生,也可由HSC產(chǎn)生,并且其與促炎因子相關(guān),可誘導(dǎo)NASH發(fā)生。NASH患者的肝臟趨化素信使RNA(mRNA)表達(dá)明顯升高,且與肝纖維化密切相關(guān)[22]。
目前對于趨化素與NAFLD的關(guān)系的研究報(bào)道并不一致。有研究指出NAFLD患者血液中的趨化素水平高于對照組,但也有研究報(bào)道兩者之間無明顯差異[23-24]。有研究報(bào)道NASH中外周血趨化素水平相較于SS患者高,但也有報(bào)道指出兩者的外周血趨化素水平相似[23-24]。Pohl等[25]研究顯示肝臟趨化素mRNA水平與脂肪變性無關(guān),與炎性反應(yīng)、纖維化、NASH評分呈負(fù)相關(guān),而D?cke等[26]研究表明肝趨化素表達(dá)與肝脂肪變性、小葉炎性反應(yīng)和纖維化呈正相關(guān)。上述研究均表明循環(huán)趨化素水平與肝臟趨化素及趨化素mRNA之間無關(guān)。提示脂肪組織是趨化素的主要來源,使用循環(huán)趨化素評估NAFLD疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確性較低。
視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP 4)是2005年發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子,其在發(fā)生與肥胖相關(guān)的IR時(shí)上調(diào)。RBP4通過增加肝細(xì)胞中糖異生酶磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶的表達(dá),升高基礎(chǔ)葡萄糖水平。有研究表明,RBP4過表達(dá)降低了肝線粒體的含量并削弱線粒體脂質(zhì)氧化,導(dǎo)致肝線粒體功能障礙,尤其是脂肪酸的氧化能力,從而促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性[27]。目前RBP4在肝纖維化方面的作用尚未明確。
關(guān)于RBP4與NAFLD關(guān)系的研究目前尚無一致結(jié)論。NAFLD患者中血清RBP4水平與非NAFLD對照組相比,有研究顯示顯著升高,但也有研究顯示明顯降低,還有研究顯示兩者之間無明顯差異[28-30]。對于RBP4在NASH與SS之間的差異,有研究顯示NASH患者RBP4水平較低,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31];也有研究顯示RBP4在SS與NASH之間無明顯差異[32]。肝臟RBP4表達(dá)與肝臟脂肪變性程度、NASH活動度、纖維化程度的關(guān)系目前也尚無定論[29, 31]??傊壳瓣P(guān)于RBP4與NAFLD關(guān)系的研究尚存在爭議,未來需要更多研究盡可能排除混雜因素,明確RBP4與NAFLD疾病之間的相關(guān)性。
絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin是2005年從內(nèi)臟組織分離出來的一種新型脂肪因子,與肥胖、2型糖尿病和心血管病等疾病有關(guān)。研究表明在肥胖及2型糖尿病中Vaspin水平升高[33]。一項(xiàng)通過肝活組織檢查證實(shí)NAFLD的研究表明,NASH患者Vaspin mRNA表達(dá)明顯高于SS患者,且肝Vaspin mRNA在重度病理性肥胖的NAFLD患者中明顯升高,提示Vaspin促進(jìn)了NAFLD的進(jìn)展[34]。另一項(xiàng)研究表明,NAFLD患者的循環(huán)Vaspin水平高于對照組,并且Vaspin水平升高與肝纖維化程度呈正相關(guān)[35]。也有研究顯示NAFLD患者與對照組相比有相似的Vaspin水平,但Vaspin與肝細(xì)胞氣球樣變性呈正相關(guān)[23]??傊壳暗难芯繄?bào)道結(jié)果均傾向于Vaspin在NAFLD疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮了促脂肪變、促纖維化作用。
Apelin 是G蛋白偶聯(lián)APJ受體的內(nèi)源性配體,是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子。Apelin在許多器官、系統(tǒng)中具有多種作用,包括調(diào)節(jié)血壓和血管張力、心臟收縮力、糖脂代謝、血管生成、凋亡和炎性反應(yīng)。Apelin水平在肥胖和2型糖尿病中顯著升高,并且與瘦素水平、C-反應(yīng)蛋白、BMI、IR指數(shù)呈正相關(guān)。研究表明TNF-α可以促進(jìn)脂肪組織Apelin表達(dá)及增加循環(huán)Apelin水平[36]。在肝硬化大鼠中,HSC高表達(dá)Apelin,而肝實(shí)質(zhì)過表達(dá)Apelin受體;用Apelin受體拮抗劑治療肝硬化大鼠,能改善肝纖維化程度、腹水及心腎功能[37]。關(guān)于NAFLD與Apelin的研究證實(shí),NAFLD患者血清Apelin水平高于對照組[35,38-39]。其中一項(xiàng)研究表明SS與NASH組之間Apelin水平相似[39]。因此Apelin可能與NAFLD疾病進(jìn)展相關(guān),但需要更多研究證實(shí),還需排除2型糖尿病、肥胖等混雜因素的影響。
總之,近20年隨著肥胖及2型糖尿病發(fā)病率的升高,NAFLD已成為全球性公共衛(wèi)生問題。盡管關(guān)于脂肪因子與NAFLD關(guān)系的研究已有很多報(bào)道,但是除了脂聯(lián)素及瘦素在NAFLD中的作用比較明確外,其他脂肪因子對NAFLD的影響尚未明確。未來需要更多研究來闡明脂肪因子與NAFLD疾病進(jìn)展的關(guān)系。