李 紅，尹 芳，羅貫虹，武 建，鄭洋洋，曹國武，張 靜，周新民

西京醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710032

隨著人們生活方式與飲食習(xí)慣的改變，肝癌發(fā)病率近年來呈持續(xù)上升的趨勢，且預(yù)后較差。據(jù)資料[1]顯示，我國每年約有10萬人死于肝癌，該病也成為臨床最常見的惡性腫瘤。通常肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，耽誤最佳手術(shù)治療時機，危及生命[1]。目前介入技術(shù)已在肝癌治療中得到廣泛應(yīng)用，其中經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是除手術(shù)治療之外最有效的一種治療手段，在肝癌患者中得到滿意效果，但長期治療發(fā)現(xiàn)其存在一定弊端[2]，藥物洗脫微球(drug-eluting beads，DEB)既是一種栓塞劑，栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤組織缺血壞死，同時又是化療藥物的載體，起到藥物的緩釋作用。使用DEB加載化療藥物對患者進行動脈化療栓塞治療(簡稱DEB-TACE)，具有化療藥物相對集聚于腫瘤、外周血液循環(huán)濃度相對較低和全身系統(tǒng)性毒性反應(yīng)相對較小等優(yōu)點。CalliSpheres可載藥栓塞微球是我國獨立研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的載藥微球，自上市以來，在原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌、軟組織肉瘤、宮頸癌等多個領(lǐng)域開展了大量的臨床研究。對此，我院將2015年1月至2016年10月收治的67例肝癌患者分別采用單純TACE與載藥脂微球聯(lián)合TACE治療，對比其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究病例資料均來源于我院2015年1月至2016年10月收治的67例肝癌[3]患者，根據(jù)治療方法的不同將其分為對照組(n=33)和治療組(n=34)，對照組：男19例，女14例，年齡(52.12±6.83)歲(39～65歲)，其中肝內(nèi)單發(fā)者8例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者15例，腹腔及其他遠處部位轉(zhuǎn)移者10例；腫瘤直徑：>5 cm共20例，3～5 cm共13例。治療組：男21例，女13例，年齡(52.53±6.76)歲(37～68歲)，其中肝內(nèi)單發(fā)者6例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者17例，腹腔及其他遠處部位轉(zhuǎn)移者11例；腫瘤直徑：>5 cm共22例，3～5 cm共12例。兩組患者的年齡、例數(shù)等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間均衡性較好。納入標準[4]：① 臨床癥狀均符合全國肝癌治療規(guī)范中對原發(fā)性肝癌的診斷標準；② 入選前均經(jīng)超聲、CT或MR檢查，部分患者經(jīng)肝穿刺活檢證實；③ 甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)檢測為陽性；④ 預(yù)計生存時間>3個月；⑤ 自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：① 合并嚴重心肝腎功能障礙者；② 生存質(zhì)量卡氏行為狀態(tài)量表(karnofsky performance status，KPS)評分<60分；③ 伴有血液系統(tǒng)疾病者；④ 門靜脈主干癌栓完全阻塞患者；⑤ 嚴重感染者；⑥ 臨床資料不全者。

1.2調(diào)查方法對照組接受傳統(tǒng)TACE治療，通常采用Seldinger法穿刺患者右側(cè)股動脈穿刺插管，將5 F導(dǎo)管選擇插入腹腔動脈造影，攝片。進行診斷性肝動脈造影，明確腫瘤具體形態(tài)、部位及肝動脈病灶的供血情況，隨后將導(dǎo)管插至肝動脈，經(jīng)導(dǎo)管灌注鹽酸表柔比星60 mg/m2，然后將微導(dǎo)管超選插至腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管注入碘化油進行栓塞，碘油沉積良好拔管加壓止血，術(shù)后常規(guī)給予保肝藥物治療，根據(jù)患者病灶情況再決定下次治療，兩次介入治療間隔6～8周。

如圖1～4所示，治療組采用CalliSpheres載藥脂微球聯(lián)合TACE治療，化療藥選用鹽酸表柔比星60 mg/m2，TACE穿刺方法同上，將化療藥物溶解后加入CalliSpheres載藥脂微球靜置30 min以上，將微導(dǎo)管超選插至腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管注入CalliSpheres載藥脂微球+化療藥進行栓塞，再次攝片提示沉積良好后拔管加壓止血，術(shù)后常規(guī)給予保肝藥物治療，根據(jù)患者病灶情況再決定下次治療，兩次介入治療間隔6～8周。術(shù)中全程予以心電監(jiān)護，術(shù)后密切觀察有無不良反應(yīng)并給予保肝治療。

圖1 CalliSpheres載藥微球與鹽酸表柔比星混合；圖2 載藥微球與鹽酸表柔比星混合后30 min；圖3 微導(dǎo)管超選到位，造影顯示腫瘤染色；圖4 栓塞后瘤體染色消失，血供中斷Fig 1 CalliSpheres microspheres mixed with epirubicin hydrochloride; Fig 2 Mixed for 30 minutes; Fig 3 Contrast imaging revealed the tumor color; Fig 4 Interruption of blood supply

1.3觀察指標① 總有效率：根據(jù)WHO修訂的實體瘤療效評價標準(mRECIST)將顯效判定為：完全緩解(CR)：病變存活腫瘤完全消失且瘤體內(nèi)血供完全消失，AFP降低至正常；部分緩解(PR)：腫瘤存活病灶的最大直徑縮小>30%，瘤體內(nèi)血供部分消失，AFP有所降低；無效：患者的腫瘤體積無任何變化；進展(PD)：腫瘤存活病灶未縮小，甚至增大>20%，或出現(xiàn)新病灶[5]。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。② 并發(fā)癥：常見癥狀包括栓塞后綜合征、腹水形成及化療藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)包括腹痛、發(fā)熱、骨髓抑制(白細胞減少、中性粒細胞下降、血小板下降)，其中腹痛又分為術(shù)中腹痛與術(shù)后腹痛，采用疼痛數(shù)字評分法(NRS)進行評估，觀察腹痛情況；③ 生存率：生存期定義為從隨機入組的時間到死于各種原因為止[6]。

2 結(jié)果

2.1兩組患者總有效率及生存率比較隨訪發(fā)現(xiàn)，對照組進行TACE次數(shù)為(4.6±1.5)次，而治療組進行TACE次數(shù)僅(1.5±0.5)次，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.277，P<0.05)；治療組總有效率及生存率均優(yōu)于對照組，兩組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較治療組術(shù)后出現(xiàn)1例栓塞后綜合征，1例腹水形成，2例化療后不良反應(yīng)，并發(fā)癥發(fā)生率為11.76%，而對照組出現(xiàn)2例栓塞后綜合征，2例腹水形成及5例化療后不良反應(yīng)，并發(fā)癥發(fā)生率為27.27%，治療組用藥安全性更高，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組術(shù)中及術(shù)后腹痛發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表1 兩組治療后總有效率及生存率比較Tab 1 Comparison of total effective rate and survival rate between two groups after treatment 比例/%

表2 兩組術(shù)中及術(shù)后腹痛情況比較Tab 2 Comparison of abdominal pain during and after operation between two groups 比例/%

3 討論

肝癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，尤其在我國，肝癌發(fā)病率已占全球一半以上，年死亡率高達20.4例/10萬[7]。肝癌病情發(fā)展迅速、浸潤力強，且極易復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，通常原發(fā)性肝癌的臨床癥狀極不典型，病程早期(或肝癌直徑<5 cm)者75%無明顯癥狀，使得多數(shù)患者臨床發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，能手術(shù)切除者僅10%～15%，且50%的手術(shù)患者已發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[8-9]。而TACE作為目前治療失去手術(shù)機會的原發(fā)性肝癌的主要手段，適用于不能切除的中晚期肝癌，通過導(dǎo)管插入腫瘤供血靶動脈后，注入適量的栓塞劑后使靶動脈閉塞，從而使腫瘤組織缺血壞死，短期療效明確，可有效延長肝癌患者的生存期。其雖具有創(chuàng)傷小、操作簡單等優(yōu)勢，但隨著TACE治療肝癌患者的情況越來越多，有學(xué)者研究[10]發(fā)現(xiàn)，單純TACE治療存在一定局限性，且不能將患者的肝癌細胞全部殺死，在肝癌治療中受到制約。

有研究[11]顯示，對中晚期肝癌患者將載藥微球聯(lián)合化療藥物及碘化油進行栓塞可起到更好的化療性栓塞作用，即采用載藥脂微球聯(lián)合TACE的方法，可使腫瘤細胞更好的壞死。我院采用CalliSpheres載藥脂微球聯(lián)合TACE治療，其作為一種新型栓塞材料具有其獨特優(yōu)勢，目前在子宮平滑肌瘤及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中已被廣泛應(yīng)用，且效果顯著。我院2015年1月至2016年10月收治的肝癌患者運用載藥微球聯(lián)合TACE治療，并將其與傳統(tǒng)TACE比較，結(jié)果顯示：前者治療總有效率及1年生存率分別為88.24%、58.82%，而后者總有效率及生存率僅為75.76%、39.39%。提示CalliSpheres載藥脂微球聯(lián)合TACE在肝癌患者中具有顯著的臨床療效，考慮原因主要有：肝癌結(jié)節(jié)的血供分支較多，但大多來自肝動脈，而肝癌結(jié)節(jié)周邊的血供主要來自門靜脈，傳統(tǒng)TACE栓塞肝動脈雖能導(dǎo)致癌結(jié)節(jié)的壞死，但無法徹底殺死肝細胞，癌癥細胞仍有部分存留體內(nèi)，極易復(fù)發(fā)，故單用TACE難以達到根治的效果。而CalliSpheres載藥脂微球是由聚乙烯醇為原料，經(jīng)工藝化學(xué)合成藍色微球，具有良好的生物相容性，無需溶解，大小可控，不可被生物吸收，不易堵塞微導(dǎo)管，具有高度的血管順應(yīng)性，利用“超選擇”靶向介入治療，對腫瘤供血靶血管栓塞更準確，由于其不可降解的特性，從而達到永久、完全性栓塞，減少患者手術(shù)次數(shù)及對肝臟的損傷。但也由于其良好的血管靶向性和完全性的血管栓塞，可能是導(dǎo)致載藥微球經(jīng)肝動脈化療栓塞治療術(shù)后的腹痛發(fā)生率較對照組高的原因，腹痛發(fā)生率與療效是否相關(guān)還需進一步研究得以證實。另外，CalliSpheres載藥脂微球緩釋時間長，可在腫瘤內(nèi)緩慢地釋放化療藥物，有效控制肝癌細胞的生長速度及肝癌復(fù)發(fā)[12]。

綜上所述，采用CalliSpheres載藥脂微球聯(lián)合TACE治療可增強肝癌治療效果，且用藥后安全性良好，不失為一項安全可靠的治療方案。