杜玄凌， 徐琦坪， 潘獨(dú)伊， 張 瑞， 陳世耀，

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032； 2.復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心； 3.復(fù)旦大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

胃潰瘍是常見的消化系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制是黏膜自身防御體系與外界損傷因素之間的失衡，胃酸在其發(fā)生中起主導(dǎo)作用，而幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)的感染是其重要的發(fā)病原因和復(fù)發(fā)因素[1-2]。通過抑酸及根除H.pylori治療可以有效地緩解癥狀、愈合H.pylori相關(guān)性胃潰瘍。為了進(jìn)一步提高潰瘍愈合質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)，近年來越來越多的研究在注重應(yīng)對外界損傷因素的同時，更加著眼于提高局部黏膜的防御功能。目前已有多項(xiàng)基于胃黏膜保護(hù)劑鋁碳酸鎂聯(lián)合常規(guī)H.pylori根除治療胃潰瘍的臨床研究，但其療效仍存在爭議。此外，隨著內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的廣泛開展，如何通過藥物促進(jìn)術(shù)后人造潰瘍的愈合也是需要深入研究的重要問題，鋁碳酸鎂在其中的治療價值尚待明確。本研究旨在通過Meta分析方法，對鋁碳酸鎂治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍及ESD術(shù)后人造潰瘍的療效進(jìn)行綜合評價，從而提供更全面確切的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)檢索以下數(shù)據(jù)庫：CBM、CNKI、Wanfang Data、VIP、PubMed、Embase、Web of Science、Scopus及The Cochrane Library。檢索時限截至2017年6月30日，不設(shè)語言限制。綜合使用了醫(yī)學(xué)主題詞和自由詞，中文檢索詞包括：“鋁碳酸鎂”、“達(dá)喜”、“威地美”、“潰瘍”、“胃潰瘍”、“消化性潰瘍”、“隨機(jī)對照”、“隨機(jī)分配”、“隨機(jī)”、“臨床試驗(yàn)”，英文檢索詞包括：“Talcid”、“Hydrotalcite”、“ulcer”、“peptic ulcer”、“stomach ulcer”。同時檢索了谷歌學(xué)術(shù)與百度學(xué)術(shù)內(nèi)的灰色文獻(xiàn)，并手工檢索了文獻(xiàn)中提到的參考文獻(xiàn)，以提高檢索的全面性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)。

1.2.2 研究對象：①H.pylori相關(guān)性胃潰瘍：胃鏡證實(shí)為良性活動期胃潰瘍；H.pylori快速尿素酶試驗(yàn)(++)或以上，或13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)(+)；治療前1周未服用任何類型抗生素或PPI或H2受體拮抗劑者；② 人造潰瘍：因胃黏膜病變或早期胃癌需行ESD治療的患者；病變局限在黏膜層或黏膜下層。

1.2.3 干預(yù)措施：①H.pylori相關(guān)性胃潰瘍：試驗(yàn)組：鋁碳酸鎂聯(lián)合H.pylori根除療法；對照組：H.pylori根除療法。② 人造潰瘍：試驗(yàn)組：鋁碳酸鎂聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)；對照組：PPI。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)：內(nèi)鏡下有效人數(shù)、H.pylori根除人數(shù)、臨床癥狀評分、潰瘍愈合率(%)、1年后潰瘍復(fù)發(fā)人數(shù)和不良事件。內(nèi)鏡下有效定義為胃鏡下潰瘍面積縮小50%以上。H.pylori根除定義為停藥4周后復(fù)查快速尿素酶試驗(yàn)或13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)呈陰性。臨床癥狀評分記為0～3分，0分為無癥狀，1分為癥狀輕且正常的進(jìn)食及其他活動不受影響，2分為癥狀明顯且正常的進(jìn)食及其他活動部分受到影響，3分為癥狀嚴(yán)重且正常的進(jìn)食及其他活動部分受到嚴(yán)重影響。潰瘍愈合率(%)=(手術(shù)后潰瘍直徑-觀察時的潰瘍直徑)/手術(shù)后潰瘍直徑×100%。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①H.pylori相關(guān)性胃潰瘍中存在潰瘍惡變或癌前病變者；② 人造潰瘍組存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、ESD未順利完成者；③ 合并其他急慢性疾病或嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；④ 對所用藥物過敏者。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：① 重復(fù)文獻(xiàn)(對于來源于同一人群的研究，僅納入數(shù)據(jù)更全面、隨訪時間更久的文獻(xiàn)進(jìn)行分析)；② 數(shù)據(jù)缺失或不充分的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險評價每篇納入研究的文獻(xiàn)將提取以下數(shù)據(jù)：國家、作者、研究時間、發(fā)表年份、研究設(shè)計、樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)、用藥方式、隨訪時間、內(nèi)鏡下有效人數(shù)、H.pylori根除人數(shù)、臨床癥狀評分、潰瘍愈合率、1年后潰瘍復(fù)發(fā)人數(shù)和不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)提取由2名研究人員獨(dú)立完成，若存在不一致則由第三名研究人員判斷。RCTs的偏倚風(fēng)險根據(jù)Cochrane手冊5.1.0版[3]進(jìn)行評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用Rev Man5.3進(jìn)行Meta分析。研究異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，同時結(jié)合I2定量，若χ2檢驗(yàn)P<0.10或I2>50%則表明研究間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。若各研究結(jié)果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。對于二分類變量采用Mantel-Haenszel模型計算相對危險度(relative risk，RR)并計算95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)分析并計算95%CI。RR及其95%CI分別采用意向性(intention-to-treat，ITT)分析和符合方案集(per-protocol analysis，PP)分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及偏倚風(fēng)險評價共檢索出1 293篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后余697篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后篩選出79篇，進(jìn)一步閱讀原文，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最終納入11篇進(jìn)入本Meta分析[4-14]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。所有納入文獻(xiàn)均為RCTs，均有明確的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。偏倚風(fēng)險評價參見表2。

2.2療效Meta分析

2.2.1H.pylori相關(guān)性胃潰瘍：鋁碳酸鎂+H.pylori根除治療vsH.pylori根除治療。

內(nèi)鏡下有效率：共納入6項(xiàng)研究[4-9]。① ITT分析(見圖2)，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.96，95%CI：0.90～1.02，P=0.20)；其中4項(xiàng)研究[6-9]為治療4周后復(fù)查，2項(xiàng)[4-5]為治療8周后復(fù)查，分別進(jìn)行亞組分析顯示兩組差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。② 行PP分析，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.01，95%CI：0.98～1.04，P=0.61)，結(jié)論與ITT分析相符。

H.pylori根除率：共納入4項(xiàng)研究[6-8，10]。① ITT分析，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=68%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.97，95%CI：0.82～1.14，P=0.70)(見圖3)。② 行PP分析，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.04，95%CI：0.96～1.13，P=0.98)，結(jié)論與ITT分析相符。

1年后潰瘍復(fù)發(fā)率：共納入3項(xiàng)研究[5，7-8]。① ITT分析，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.46，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，顯示加用鋁碳酸鎂后1年潰瘍復(fù)發(fā)率更低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.48，95%CI：0.36～0.65，P<0.001)(見圖4)。② 行PP分析，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，顯示加用鋁碳酸鎂后1年潰瘍復(fù)發(fā)率更低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P<0.001)，結(jié)論與ITT分析相符。

注：*：所檢索的數(shù)據(jù)庫和各數(shù)據(jù)庫檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CBM(n=204)、CNKI(n=244)、Wanfang Data(n=418)、VIP(n=108)、PubMed(n=26)、The Cochrane Library(n=16)、Scopus(n=102)、Embase(n=97)、Web of Science(n=78)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 Fig 1 Flow chart outlining the assessment of studies

續(xù)表1

納入研究例數(shù)(T/C)年齡(T/C,歲)干預(yù)方式TC隨訪時間結(jié)局指標(biāo)2. ESD術(shù)后人造潰瘍路國濤等[11]201241/4062.0±8.8奧美拉唑/泮托拉唑/蘭索拉唑+鋁碳酸鎂奧美拉唑/泮托拉唑/蘭索拉唑4周④王建新等[12]201316/1659.4±14.6/59.2±14.4奧美拉唑+鋁碳酸鎂奧美拉唑3 d,7 d,4周④⑤汪培歡[13]201532/32NA奧美拉唑+鋁碳酸鎂奧美拉唑3 d,7 d,4周④⑤劉瑞玨[14]201650/5058.3±14.3/58.9±15.4奧美拉唑+鋁碳酸鎂奧美拉唑3 d,7 d,4周④⑤

注：T：試驗(yàn)組；C：對照組；NA：數(shù)據(jù)無法獲??；① 內(nèi)鏡下有效人數(shù)；②H.pylori根除人數(shù)；③ 1年后潰瘍復(fù)發(fā)人數(shù)；④ 潰瘍愈合率(%)；⑤ 臨床癥狀評分。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Tab 2 Summary of risk of bias of included sudies

圖2 鋁碳酸鎂+H.pylori根除vs H.pylori根除治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的內(nèi)鏡下有效率(ITT分析) Fig 2 Effective rate under endoscopy of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of

圖3 鋁碳酸鎂+H.pylori根除vs H.pylori根除治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的H.pylori根除率(ITT分析) Fig 3 H.pylori eradication rate of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of gastric

圖4 鋁碳酸鎂+H.pylori根除vs H.pylori根除治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的1年后復(fù)發(fā)率(ITT分析) Fig 4 One-year recurrence rate of Hydrotalcite+H.pylori eradication vs H.pylori eradication alone in the treatment of gastric

2.2.2 ESD術(shù)后人造潰瘍：鋁碳酸鎂+PPIvsPPI。

術(shù)后4周潰瘍愈合率：共納入4項(xiàng)研究[11-14]。研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，顯示鋁碳酸鎂+PPI組術(shù)后4周潰瘍愈合率優(yōu)于PPI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=12.92，95%CI：10.15～15.69，P<0.001)(見圖5)。

術(shù)后臨床癥狀評分變化：共納入3項(xiàng)研究[12-14]，Meta分析結(jié)果見表3。使用鋁碳酸鎂+PPI聯(lián)合治療后，疼痛、飽脹及惡心癥狀的改善均優(yōu)于單用PPI治療。

圖5 鋁碳酸鎂+PPI vs PPI治療ESD術(shù)后人造潰瘍的潰瘍愈合率 Fig 5 Ulcer healing rate of Hydrotalcite+PPI vs PPI alone in the treatment of artificial ulcers after ESD

臨床癥狀納入研究數(shù)總樣本量(T/C)術(shù)后天數(shù)/d異質(zhì)性檢驗(yàn)Z值I2值效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果WMD(95%CI)P值結(jié)論疼痛3[12-14]98/983<0.00190%隨機(jī)-0.38(-0.46～-0.30)<0.001T優(yōu)于C7<0.00189%隨機(jī)-0.32(-0.39～-0.25)<0.001T優(yōu)于C飽脹3[12-14]98/983<0.00192%隨機(jī)-0.35(-0.45～-0.25)<0.001T優(yōu)于C70.0276%隨機(jī)-0.28(-0.33～-0.22)<0.001T優(yōu)于C噯氣2[12,14]66/663<0.00196%隨機(jī)0.00(-0.12～0.12)0.98差異無統(tǒng)計學(xué)意義7<0.00193%隨機(jī)0.03(-0.05～0.11)0.49差異無統(tǒng)計學(xué)意義惡心2[12,14]66/6630.420%固定-0.05(-0.07～-0.02)<0.001T優(yōu)于C70.308%固定0.01(-0.01～0.03)0.26差異無統(tǒng)計學(xué)意義

注：T：試驗(yàn)組；C：對照組。

2.2.3 不良事件：H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的研究中僅2項(xiàng)[5，10]報道了不良事件，其中92例對照組的患者中有8例出現(xiàn)便秘，109例試驗(yàn)組的患者中未報道不良反應(yīng)。ESD術(shù)后人造潰瘍的研究中有3項(xiàng)[12-14]報道了不良事件，試驗(yàn)組與對照組均報道了4例不良事件(每組98例)，以輕度頭疼為主，無嚴(yán)重不良事件。

3 討論

為應(yīng)對復(fù)雜的外界損傷因素，胃黏膜自身有多重防御和修復(fù)機(jī)制，包括黏膜-碳酸氫鹽屏障、細(xì)胞間緊密連接、細(xì)胞更新、黏膜血流，以及熱激蛋白、內(nèi)源性前列腺素(包括PGE2和PGI2)、各種生長因子(如表皮生長因子EGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子bFGF)等分子的共同作用[15]。當(dāng)防御體系無法抵御增強(qiáng)的外界損傷因素時，胃黏膜隨即發(fā)生損傷，直至穿透黏膜肌層，從而導(dǎo)致胃潰瘍的形成[1]?；谶@一認(rèn)識，臨床實(shí)踐中通過抑制胃酸和根除H.pylori持續(xù)感染這兩大損傷因素顯著降低了H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的復(fù)發(fā)率[16]。

然而不容忽視的是，仍有一部分患者在H.pylori根除且未使用非甾體類抗炎藥的情況下出現(xiàn)潰瘍復(fù)發(fā)，其中胃潰瘍的復(fù)發(fā)率顯著高于十二指腸潰瘍[17-18]。潰瘍愈合不等于痊愈，復(fù)發(fā)還與潰瘍愈合質(zhì)量(quality of ulcer healing，QOUH)密切相關(guān)[19]。QOUH不僅包括潰瘍在內(nèi)鏡下的修復(fù)程度，還考慮了潰瘍修復(fù)的組織學(xué)及功能成熟度。低愈合質(zhì)量的潰瘍無法形成健康的防御和修復(fù)機(jī)制，因而導(dǎo)致了較差的臨床轉(zhuǎn)歸[2，19]。此外，黏膜防御機(jī)制與人造潰瘍的修復(fù)過程也密切相關(guān)。ESD的切除深度與通常意義的胃潰瘍無異(黏膜及部分黏膜下組織)，且潰瘍形成時間很短、局部炎癥和纖維化的程度較輕[20]，是很好地觀察和研究黏膜防御機(jī)制參與潰瘍修復(fù)的疾病模型。基于以上理論，許多研究者在治療H.pylori相關(guān)性胃潰瘍或人造潰瘍時加用了胃黏膜保護(hù)劑鋁碳酸鎂。鋁碳酸鎂不僅可以通過抗酸、抑制胃蛋白酶活性、結(jié)合膽汁酸、結(jié)合H.pylori毒素等作用削弱外界損傷因素[21-22]，實(shí)驗(yàn)研究還表明，鋁碳酸鎂通過修復(fù)黏膜-碳酸氫鹽屏障，促進(jìn)前列腺素合成，激活EGF、bFGF相關(guān)基因等機(jī)制體現(xiàn)出增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)機(jī)制的作用[22]。在動物模型研究中，鋁碳酸鎂較奧美拉唑能更好地促進(jìn)胃潰瘍修復(fù)，更好地恢復(fù)局部黏膜的組織學(xué)形態(tài)[23]。以上證據(jù)局限于基礎(chǔ)研究，盡管H.pylori根除治療胃潰瘍及ESD已逐漸普及，但目前國內(nèi)外未見針對鋁碳酸鎂在該兩個領(lǐng)域角色的大型RCT研究及系統(tǒng)綜述，其療效仍有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)論證。

本Meta分析共納入11項(xiàng)RCTs[4-14]，結(jié)果顯示：①H.pylori相關(guān)性胃潰瘍：鋁碳酸鎂聯(lián)合H.pylori根除治療與單獨(dú)應(yīng)用H.pylori根除相比，1年后胃潰瘍的復(fù)發(fā)率顯著降低(ITT分析，RR=0.48，95%CI：0.36～0.65，P<0.001)。而在內(nèi)鏡下有效率、H.pylori根除率兩方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中2項(xiàng)研究[6，10]對QOUH進(jìn)行了考察，結(jié)果均顯示聯(lián)用鋁碳酸鎂能提高胃潰瘍的組織學(xué)和功能成熟度，這可能是聯(lián)用鋁碳酸鎂后胃潰瘍復(fù)發(fā)率降低的原因之一。② ESD術(shù)后人造潰瘍：鋁碳酸鎂聯(lián)合PPI與單獨(dú)應(yīng)用PPI相比，4周時的潰瘍愈合率明顯提高(ITT分析，WMD=12.92，95%CI：10.15～15.69，P<0.001)，同時能更好地緩解術(shù)后疼痛、飽脹、惡心。治療人造潰瘍的主要目的是加速愈合，從而減少出血等并發(fā)癥、縮短接受抗栓治療患者的停藥時間。既往研究報道對于直徑較大的人造潰瘍(>20 mm)，需要8周的PPI治療才能獲得較為滿意的潰瘍愈合[20]。為進(jìn)一步縮短愈合時間，國外已有聯(lián)合應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑瑞巴派特的相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)[24]。本研究提示，聯(lián)用鋁碳酸鎂也可達(dá)到縮短愈合時間的目的，但目前未檢索到與瑞巴派特進(jìn)行比較的相關(guān)研究。

本研究存在以下局限性：其一，部分研究的偏倚風(fēng)險較高或難以評估。其二，鋁碳酸鎂主要在歐洲國家及我國應(yīng)用，未在美國上市，國外的相關(guān)RCT研究較少，最終未能納入符合條件的外文文獻(xiàn)。其三，納入的研究在H.pylori根除方案、PPI類別、隨訪時間等方面存在異質(zhì)性，其中隨訪時間已通過亞組分析進(jìn)行處理。其四，關(guān)于人造潰瘍的研究中有3項(xiàng)未報道術(shù)后遲發(fā)性出血等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，可能原因是納入樣本量較少，未能觀察到相應(yīng)事件，因而本研究無法通過Meta分析比較兩組中出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜合以上Meta分析結(jié)果，在H.pylori根除治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用鋁碳酸鎂有助于降低H.pylori相關(guān)性胃潰瘍的1年后復(fù)發(fā)率，但對內(nèi)鏡下有效率和H.pylori根除率無顯著影響；在PPI基礎(chǔ)上聯(lián)用鋁碳酸鎂有助于加快ESD術(shù)后人造潰瘍的愈合，有效改善術(shù)后消化道癥狀。由于本文納入文獻(xiàn)有其局限性，故仍需高質(zhì)量、大樣本RCT證據(jù)以進(jìn)一步證實(shí)。