章逸嬈 卞濤 吳艷

1南京醫(yī)科大學(xué)無(wú)錫臨床醫(yī)學(xué)院214000;2南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院呼吸科214000

肺高血壓是以肺血管阻力進(jìn)行性增加為特征,最終致右心衰竭的臨床綜合征,其主要病理生理改變是肺血管重構(gòu)、肺小動(dòng)脈痙攣和原位血栓形成等。肺高血壓的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚,近年來(lái)不少研究表明免疫炎癥反應(yīng)參與了肺血管重構(gòu)的病理生理過(guò)程,誘導(dǎo)了肺高血壓的形成[1]。免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要組成部分,在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。各類肺高血壓患者和動(dòng)物模型的肺組織中幾乎均伴隨著大量免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)[2]。

根據(jù)2018中國(guó)肺高血壓診斷和治療指南,肺高血壓被分為五類：肺動(dòng)脈高壓 (pulmonary arterial hypertension,PAH);左心疾病所致肺高血壓 (pulmonary hypertension associated with left heart diseases,PH-LHD);缺氧所致肺高血壓 (hypoxic pulmonary hypertension,HPH);肺動(dòng)脈阻塞性疾病所致肺高血壓;未知因素所致肺高血壓[3]。本文就各種類型肺高血壓發(fā)病機(jī)制中異常免疫細(xì)胞的研究進(jìn)行綜述。

1 PAH

PAH 主要由肺小血管本身病變導(dǎo)致肺血管阻力增加,可發(fā)生于多種疾病狀態(tài),包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)、藥物和毒素相關(guān)肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓以及相關(guān)因素所致肺動(dòng)脈高壓 (結(jié)締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、門(mén)脈高壓、先天性心臟病、血吸蟲(chóng)病)[1]。多種免疫細(xì)胞參與了PAH 的發(fā)病過(guò)程,包括T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。目前發(fā)現(xiàn)部分免疫細(xì)胞除了具有免疫監(jiān)視的功能外,還有重要的調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)的作用,更確切的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究明確。

1.1 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞,其主要功能是吞噬細(xì)胞殘片、病原菌,以及加工呈遞抗原激活其他免疫細(xì)胞。IPAH 和結(jié)締組織相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者肺血管周?chē)奘杉?xì)胞數(shù)量顯著增加,巨噬細(xì)胞是浸潤(rùn)在PAH血管閉塞性 “叢狀病變”中最主要的免疫細(xì)胞[4-6]。

既往有研究證實(shí),在PAH 動(dòng)物模型中,巨噬細(xì)胞通過(guò)GM-CSF/LTB4通路發(fā)揮效應(yīng),誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,刺激平滑肌細(xì)胞增生和肥大,導(dǎo)致肺血管重構(gòu)、肺動(dòng)脈壓力升高;阻斷巨噬細(xì)胞衍生的LTB4生物合成信號(hào)能逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物PAH 的形成[7-8]。

1.2 T 淋巴細(xì)胞 T 淋巴細(xì)胞在PAH 的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色,按照其免疫效應(yīng)可分為：調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 (T regulatory cell,Treg)、輔助性T 細(xì)胞 (helper T cell,Th)以及細(xì)胞毒性T 細(xì)胞。早期研究證實(shí)PAH 患者體內(nèi)存在T 淋巴細(xì)胞免疫失衡,目前越來(lái)越多的證據(jù)表明T 淋巴細(xì)胞是PAH 發(fā)生發(fā)展的原因而非結(jié)果。

1.2.1 Treg細(xì)胞 Treg細(xì)胞是具有免疫抑制作用的T 細(xì)胞亞群,其主要通過(guò)表達(dá)抑制性分子、分泌抑制性細(xì)胞因子、改變抗原呈遞細(xì)胞的功能來(lái)維持機(jī)體免疫耐受以及調(diào)控免疫應(yīng)答過(guò)程。

Huertas等[9]應(yīng)用流式細(xì)胞數(shù)檢測(cè)了62 例IPAH、遺傳性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者外周血中pSTAT3+Treg細(xì)胞比例,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,以上PAH 患者外周血中pSTAT3+Treg 細(xì)胞比例均下降。pSTAT3表達(dá)水平降低反映Treg 細(xì)胞功能低下,提示PAH 患者存在Treg細(xì)胞功能缺陷。有學(xué)者認(rèn)為,PAH 患者Treg細(xì)胞功能缺陷與骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路障礙存在一定關(guān)聯(lián),進(jìn)一步研究證實(shí)PAH 患者及動(dòng)物模型中存在骨形態(tài)發(fā)生蛋白Ⅱ型受體 (bone morphogenetic protein receptor 2,BMPR2)表達(dá)缺失或降低[10]。Tamosiuniene等[11]發(fā)現(xiàn)向PAH 小鼠模型體內(nèi)回輸Treg細(xì)胞,將伴隨小鼠模型體內(nèi)BMPR2蛋白表達(dá)水平升高。一方面,BMPR2信號(hào)通路的功能失調(diào)可能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞功能障礙;另一方面,Treg細(xì)胞可能通過(guò)分泌IL-10調(diào)控BMPR2表達(dá),但目前缺乏直接證據(jù)證明Treg細(xì)胞與BMPR2信號(hào)通路之間的關(guān)系。

另外,胸腺切除小鼠模型缺乏T 細(xì)胞,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,巨噬細(xì)胞在肺組織內(nèi)聚集;重建小鼠Treg細(xì)胞系統(tǒng)可以緩解血管內(nèi)皮的損傷,減少巨噬細(xì)胞的募集[12]。由此推斷,Treg細(xì)胞可能通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞,從而減少PAH肺血管重構(gòu),延緩PAH 的發(fā)生發(fā)展。

1.2.2 Th細(xì)胞 Th細(xì)胞是輔助T、B淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的功能亞群,初始CD4+T 細(xì)胞可分化為T(mén)h1、Th2、Th17三類效應(yīng)細(xì)胞,Th2細(xì)胞能分泌IL-4、IL-13等細(xì)胞因子。Kumar等[13]發(fā)現(xiàn)在血吸蟲(chóng)病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓小鼠模型的肺組織中IL-4、IL-13 表達(dá)水平升高;對(duì)比野生型小鼠,IL-4/13雙重缺陷小鼠模型中肺小動(dòng)脈中膜肥厚減少、右心導(dǎo)管壓力降低,表明IL-4和IL-13活化的Th2型免疫炎癥反應(yīng)在血吸蟲(chóng)病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓發(fā)病過(guò)程中占據(jù)主導(dǎo)地位。動(dòng)物研究表明,Th2 型細(xì)胞因子能通過(guò)激活TSP-1/TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與血吸蟲(chóng)相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓小鼠模型的肺血管重構(gòu),引起肺動(dòng)脈壓力升高[14]。通過(guò)綜合性調(diào)節(jié)Th2型炎癥反應(yīng)和TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路,可為血吸蟲(chóng)病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療提供可行候選方案。另外,Chen等[15]發(fā)現(xiàn)IPAH 患者血漿中Th2 型細(xì)胞因子 (IL-4、IL-13)表達(dá)上調(diào),Th2細(xì)胞可能通過(guò)促進(jìn)肺血管平滑肌的增殖加速I(mǎi)PAH 的發(fā)生發(fā)展。

1.2.3 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞具有免疫殺傷效應(yīng),其主要功能是特異性殺傷靶細(xì)胞,目前有關(guān)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞在PAH 發(fā)病機(jī)制中的作用文獻(xiàn)較少。研究報(bào)道,IPAH 患者肺組織中細(xì)胞毒性T 細(xì)胞比例增大,細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的聚集可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡信號(hào)受損有關(guān)[16]。

1.3 B淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞,不僅能分化成效應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體參與體液免疫,也可通過(guò)呈遞抗原、介導(dǎo)效應(yīng)T 細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。PAH 形成與B淋巴細(xì)胞的活化和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)：IPAH 患者循環(huán)血液中B淋巴細(xì)胞數(shù)目增多,肺血管周?chē)霈F(xiàn)明顯增加的B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[17];在結(jié)締組織相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種與肺血管重構(gòu)相關(guān)的抗體,如抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗成纖維細(xì)胞抗體、抗內(nèi)皮素1受體抗體等,這些抗體通過(guò)各種信號(hào)通路引起肺血管細(xì)胞損傷,導(dǎo)致肺血管重構(gòu)、肺小動(dòng)脈閉塞,血流壓力進(jìn)行性升高。研究表明：以CD20為靶點(diǎn)的單克隆抗體能有效降低PAH 動(dòng)物模型循環(huán)血液中細(xì)胞因子和抗體的水平,從而延緩PAH 的進(jìn)展[18]。

1.4 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞在PAH 中的研究較少。Kim 等[19]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶在IPAH 患者肺血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)上升。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶能增加血管彈性層降解、引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移,使用彈性蛋白酶抑制劑能改善野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH[20],提示其在PAH 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.5 樹(shù)突狀細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞是目前已知的功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞,被視為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁,具有成熟和未成熟2種表型。Perros等[21]發(fā)現(xiàn)有大量未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞沉積于IPAH 患者和動(dòng)物模型的肺動(dòng)脈中。Wang等[22]則發(fā)現(xiàn)IPAH 患者外周血中成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞比例下降。成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞能發(fā)揮抗原呈遞作用,誘導(dǎo)T 細(xì)胞的增殖和活化;未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞抗原呈遞作用較弱,可維持外周免疫耐受。IPAH 患者免疫功能的失調(diào)可能與樹(shù)突狀細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換障礙有關(guān),但這仍然需要進(jìn)一步探討。

2 PH-LHD

PH-LHD 是常見(jiàn)的肺高血壓類型,可伴發(fā)于各類左心疾病。目前認(rèn)為PH-LHD 有2種來(lái)源：第一種來(lái)源于左心室充盈壓向后傳遞,導(dǎo)致肺靜脈和左心房壓力升高,肺動(dòng)脈壓力 “被動(dòng)性升高”;第二種來(lái)源于肺血管本身的主動(dòng)性病變,如血管內(nèi)膜增生、中膜肥厚,血管因此變得狹窄,肺動(dòng)脈壓力升高。免疫炎癥反應(yīng)參與了肺血管病變的過(guò)程,目前關(guān)于PH-LHD 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究較少。

Wang等[23]通過(guò)主動(dòng)脈束帶法構(gòu)建PH-LHD 大鼠模型,利用免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到PH-LHD 大鼠肺泡中、肺血管管腔內(nèi)、肺血管壁上以及肺間質(zhì)內(nèi)均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集。并且,該研究發(fā)現(xiàn)阿伐替汀能夠減輕肺部免疫炎癥反應(yīng),預(yù)防PH-LHD 動(dòng)物模型中肺動(dòng)脈的重構(gòu),阻斷肺高血壓的形成。

Hoffmann等[24]對(duì)大鼠進(jìn)行冠狀動(dòng)脈上的升動(dòng)脈縮窄手術(shù)制作PH-LHD 動(dòng)物模型,從基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和組織學(xué)水平確認(rèn)了肥大細(xì)胞在血管周邊的聚集,并應(yīng)用基因芯片技術(shù)證實(shí)了 “肥大細(xì)胞活化”是大鼠體內(nèi)最突出上調(diào)的基因功能分類體系。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)使用肥大細(xì)胞脫顆粒抑制劑酮替芬能緩解PAH,證實(shí)了肥大細(xì)胞在PH-LHD 中的作用。

3 HPH

持續(xù)低氧刺激下,肺血管收縮、肺血管重構(gòu),導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加、肺動(dòng)脈壓力升高。COPD、肺間質(zhì)疾病、睡眠呼吸障礙均可誘發(fā)HPH。近年來(lái)不少研究表明Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡在HPH 發(fā)病免疫機(jī)制中占據(jù)關(guān)鍵地位。

3.1 Th17/Treg 細(xì)胞 Th17 細(xì)胞具有高度促炎性。Hashimoto-Kataoka等[25]發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在HPH 小鼠模型肺組織中大量聚集。Maston等[26]通過(guò)使用RORα/γt拮抗劑SR1001抑制Th17細(xì)胞分化,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,Th17細(xì)胞分化障礙HPH 小鼠模型右心導(dǎo)管壓力降低,肺血管重構(gòu)減少,提示Th17 細(xì)胞對(duì)促進(jìn)HPH 形成發(fā)揮重要作用。

朱蓉等[27]研究表明,COPD 合并肺高血壓患者循環(huán)血液中Treg細(xì)胞比例低于COPD 未合并肺高血壓患者,提示Treg細(xì)胞缺陷加速HPH 的形成。另外,經(jīng)靜脈注射Treg細(xì)胞至HPH 小鼠模型中,HPH 小鼠模型肺動(dòng)脈壓力下降,肺血管平滑肌增殖減弱,肺部炎癥因子減少[28]。Treg可能通過(guò)其免疫抑制功能緩解HPH 的發(fā)生發(fā)展,在缺氧環(huán)境中對(duì)小鼠產(chǎn)生保護(hù)作用。

Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞來(lái)源于共同的前體細(xì)胞,Treg/Th17細(xì)胞的增殖分化受到多個(gè)信號(hào)因子的調(diào)控。缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)能促進(jìn)初始T 細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞,抑制初始T 細(xì)胞分化成Treg細(xì)胞。HIF-1α在正常條件下會(huì)被快速降解,而在低氧條件下能穩(wěn)定表達(dá)。研究表明,在持續(xù)性低氧刺激下,HIF-1α部分缺失小鼠與野生型小鼠相比Th17 細(xì)胞比例下降,Treg細(xì)胞比例升高,肺血管重塑減少,右心室肥厚延遲[29],通過(guò)調(diào)節(jié)低氧條件下HIF-1α的表達(dá)來(lái)糾正Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡,也許可作為HPH 防治策略之一。

另外,Li等[30]發(fā)現(xiàn)Rho A-ROCK 通路激動(dòng)劑能增加HPH 小鼠體內(nèi)STAT3/STAT5 磷酸化,使免疫反應(yīng)向Th17細(xì)胞偏移,導(dǎo)致肺血管重構(gòu)增加、肺動(dòng)脈壓力升高;而Rho A-ROCK 通路抑制劑的效應(yīng)則與之相反,提示Rho A-ROCK 通路可通過(guò)調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)對(duì)HPH的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

3.2 巨噬細(xì)胞 缺氧會(huì)導(dǎo)致小鼠肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞數(shù)目顯著增加,通過(guò)向小鼠氣管內(nèi)灌注含有氯膦酸鹽的脂質(zhì)體可減少巨噬細(xì)胞募集,預(yù)防HPH 形成[31]。

Li等[32]發(fā)現(xiàn)HPH 患者和動(dòng)物模型中巨噬細(xì)胞的激活和成纖維細(xì)胞增殖的表觀遺傳變化密切相關(guān)。劉杰等[33]研究表明,IL-33受體基因缺乏HPH 小鼠模型肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞數(shù)目明顯低于正常HPH 小鼠模型,同時(shí)伴隨著小鼠肺血管重構(gòu)減少,研究指出IL-33 通過(guò)活化巨噬細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB 信號(hào)通路參與HPH 的發(fā)生發(fā)展。此外,Vergadi等[34]發(fā)現(xiàn)替代性活化型 (M2)巨噬細(xì)胞的激活在HPH 疾病進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用,干預(yù)巨噬細(xì)胞亞型的轉(zhuǎn)換可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

由此推斷,巨噬細(xì)胞的遷移和巨噬細(xì)胞亞型的轉(zhuǎn)換是HPH 的發(fā)病機(jī)制之一。

3.3 肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞定居于多種組織,其胞質(zhì)內(nèi)存在大量含組胺、5-羥色胺和肝素等介質(zhì)顆粒。Banasová等[35]發(fā)現(xiàn)對(duì)暴露于缺氧環(huán)境早期小鼠使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸二鈉,能延緩肺高血壓的進(jìn)展,抑制肺小動(dòng)脈肌化,減少肺泡前血管膠原裂解碎片的數(shù)量。肥大細(xì)胞還能合成釋放血栓素、前列腺素D2、血小板激活因子等炎癥介質(zhì)引起肺血管收縮、肺血管阻力增加。

4 肺動(dòng)脈阻塞性疾病所致肺高血壓

慢性血栓栓塞性肺高血壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是肺動(dòng)脈阻塞性疾病所致肺高血壓中最常見(jiàn)的一類疾病。CTEPH 以呼吸困難、乏力和活動(dòng)耐力減低為主要表現(xiàn),主要由于肺動(dòng)脈血栓栓塞反復(fù)發(fā)作、不能溶解,進(jìn)而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)、肺血管阻力進(jìn)行性增加、肺動(dòng)脈壓力升高及右心功能不全[36]。

近年來(lái)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CTEPH 患者肺血管壁上出現(xiàn)大量免疫細(xì)胞的沉積,主要包括巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞。Quarck等[37]研究表明,CTEPH 患者中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的過(guò)度募集分別與血漿中C 反應(yīng)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶濃度的升高有關(guān)聯(lián);C 反應(yīng)蛋白可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和平滑肌細(xì)胞增生,基質(zhì)金屬蛋白酶屬于循環(huán)系統(tǒng)重建標(biāo)志物。因此,有學(xué)者認(rèn)為巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)CTEPH 患者肺動(dòng)脈重構(gòu)產(chǎn)生了影響。

CTEPH 患者血漿中Th1細(xì)胞因子水平上升,Th1 細(xì)胞因子干擾素γ能誘導(dǎo)單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ誘導(dǎo)因子10 (interferon-γinducible protein 10,IP-10)[38]。Zabini等[39]發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組對(duì)比,CTEPH 患者肺組織中IP-10表達(dá)增加,并且IP-10水平與CTEPH 患者的心臟指數(shù)、6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果以及DLCO 呈負(fù)相關(guān)。另外,體外實(shí)驗(yàn)表明IP-10能增加人成纖維細(xì)胞的遷移。由此推斷,IP-10可能通過(guò)增加肺血管重構(gòu)加速CTEPH 疾病進(jìn)展,Th1細(xì)胞在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

5 未知因素所致肺高血壓

未知因素所致肺高血壓的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜并且有多種病理生理過(guò)程參與其中,可能的致病因素包括：肺血管收縮、增生性血管病變、血栓栓塞、外源性壓迫、高心輸出量和左心衰竭等[40]。免疫抑制劑已經(jīng)在未知因素所致肺高血壓治療中取得一定療效[41]。然而由于病因不明確、發(fā)病率較低,目前該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)較少。

肺朗格漢斯細(xì)胞組織增生癥 (pulmonary Langerhans cell histiocytosis,PLCH)是一種單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病。其以細(xì)支氣管旁間質(zhì)結(jié)節(jié)和囊腔形成為特征,常伴有彌漫性血管增生和肺高血壓,PLCH 所致肺高血壓屬于未知因素所致肺高血壓。Roden等[42]發(fā)現(xiàn),PLCH 所致肺高血壓患者肺血管重構(gòu)不僅局限于結(jié)節(jié)內(nèi),結(jié)節(jié)外肺組織肺動(dòng)脈同樣發(fā)生內(nèi)膜纖維化和中膜肥厚。組織病理學(xué)結(jié)果顯示PLCH 結(jié)節(jié)主要由嗜酸粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和散在的多核巨細(xì)胞組成,結(jié)節(jié)內(nèi)免疫細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)血液,如IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生生長(zhǎng)因子等,誘導(dǎo)肺血管重構(gòu)并形成肺高血壓。

6 展望

綜上所述,免疫炎癥反應(yīng)在肺高血壓的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。免疫細(xì)胞在各種刺激如損傷、炎癥等的作用下遷移、浸潤(rùn)和聚集并釋放各種炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子,與各種效應(yīng)細(xì)胞如肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等形成復(fù)雜信號(hào)通路,最終導(dǎo)致肺血管收縮和肺血管重構(gòu),引起肺動(dòng)脈壓力升高。目前,部分免疫細(xì)胞對(duì)肺高血壓發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生的影響已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被證實(shí)。近年來(lái)肺高血壓領(lǐng)域研究進(jìn)展迅速,但現(xiàn)有的臨床靶向治療手段仍著重于改善肺血管收縮,不能顯著改善或逆轉(zhuǎn)肺高血壓患者的肺血管重構(gòu)。而各類肺高血壓中免疫炎癥反應(yīng)存在顯著差異,其在肺高血壓的病理生理過(guò)程中的具體分子作用機(jī)制尚未清晰。因此,對(duì)各類肺高血壓的免疫炎癥反應(yīng)的研究有可能為肺高血壓的治療提供靶向及精準(zhǔn)的治療策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突