王世偉 謝雯

藥物性肝損傷(DILI)無(wú)論對(duì)患者、醫(yī)生，還是藥品生產(chǎn)企業(yè)都是非常嚴(yán)重的不良事件。在西方國(guó)家，將近一半的急性肝衰竭由DILI導(dǎo)致[1]。在中國(guó)大陸普通人群中，DILI的年發(fā)病率高達(dá)23.80/100 000人，其中中草藥和膳食補(bǔ)充劑是常見的致病因素，占26.81%[2]。因此，對(duì)草藥或膳食補(bǔ)充劑所致藥物性肝損傷應(yīng)高度關(guān)注。

至今DILI仍缺乏特異診斷和治療方法。因此，預(yù)防在DILI管理中尤為重要。固有型DILI發(fā)病與藥物劑量密切相關(guān)且個(gè)體差異不顯著，故可采取一定的措施以防止其發(fā)生。而特異質(zhì)型DILI發(fā)病常與劑量無(wú)關(guān)、個(gè)體差異大且不可預(yù)測(cè)，故預(yù)防其發(fā)生顯得更為重要。

遺傳因素是影響DILI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，尤其是在特異質(zhì)型DILI中。但這也為DILI的預(yù)防提供了新角度，即從遺傳背景層面預(yù)測(cè)特定個(gè)體對(duì)某種藥物肝毒性的易感性，即遺傳易感性。該領(lǐng)域研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因多態(tài)性與DILI存在相關(guān)性，HLA-B*5701等位基因突變的人群使用氟氯西林時(shí)，其發(fā)生DILI風(fēng)險(xiǎn)增加80倍[3]。目前，至少有15種臨床正在應(yīng)用的藥物所致肝損傷與HLA等位基因相關(guān)[4]。

最近，我國(guó)肖小河團(tuán)隊(duì)報(bào)道草藥所致DILI與HLA等位基因相關(guān)，這為中草藥相關(guān)DILI研究提供新思路。研究探討了HLA基因型與何首烏(PM)導(dǎo)致DILI(PM-DILI)的關(guān)系[5]。為使結(jié)果更具說(shuō)服力，他們?cè)O(shè)計(jì)了3個(gè)研究評(píng)估HLA基因型與PM-DILI相關(guān)性。在前期研究中，他們對(duì)11例PM-DILI患者的HLA 27個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序，并將其與10 689例漢族人群基因比對(duì)，發(fā)現(xiàn)其中HLA-B*35:01和肝損傷相關(guān)。為了進(jìn)一步探討HLA-B*35:01是否為PM-DILI的危險(xiǎn)等位基因，他們將這一發(fā)現(xiàn)在更大樣本(包含15例PM-DILI，33例其他原因所致DILI以及99例對(duì)照人群)研究中進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)HLA-B*35：01是PM-DILI的危險(xiǎn)等位基因。最后為了獲得更加有力的證據(jù)，他們?cè)O(shè)計(jì)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-B*35：01的人群在服用PM時(shí)將比未攜帶的人群有更高的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

PM-DILI是免疫介導(dǎo)的特異質(zhì)型DILI，即PM-DILI是由不適當(dāng)?shù)腡細(xì)胞激活所致[6]。而通常認(rèn)為HLA復(fù)合體編碼的HLA分子是激活T細(xì)胞的關(guān)鍵。

該研究及有關(guān)HLA多態(tài)性與DILI關(guān)系的眾多研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，免疫反應(yīng)在DILI易感人群發(fā)病中發(fā)揮重要作用。HLA分子是激活T細(xì)胞的核心，可激活自身免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致DILI。HLA Ⅰ類分子幾乎表達(dá)于包括肝細(xì)胞在內(nèi)的所有有核細(xì)胞表面，通常與內(nèi)源性的抗原肽相關(guān)，包括草藥在細(xì)胞中代謝產(chǎn)生的代謝物蛋白加合物。當(dāng)表達(dá)在細(xì)胞表面的HLA Ⅰ類分子識(shí)別到非自身抗原時(shí)將激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞,最終導(dǎo)致DILI的發(fā)生。

HLA在種族間差異較明顯，這項(xiàng)研究只涉及單一種族和組織遺傳因素，且樣本量小。這是一項(xiàng)非常好的轉(zhuǎn)化研究案例，其選取了單一因素PM-DILI病例、非何首烏導(dǎo)致的DILI病例及健康對(duì)照，設(shè)計(jì)了合理的臨床試驗(yàn)，但需要更大和更完善的樣本來(lái)驗(yàn)證該結(jié)果。

此外，藥物代謝基因多態(tài)性也會(huì)影響藥物代謝和清除率，從而導(dǎo)致DILI的發(fā)生。和西藥類似，大多數(shù)中草藥也是在肝臟轉(zhuǎn)化。一般而言，中草藥在肝臟內(nèi)形成穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物并排出體外。而影響藥物代謝一相、二相藥物代謝酶的表達(dá)、激活以及三相排泄轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳和環(huán)境因素決定著活性代謝產(chǎn)物的形成和累積速率，而這些活性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，或他們形成的影響細(xì)胞正常功能的共價(jià)結(jié)合蛋白會(huì)導(dǎo)致肝臟細(xì)胞的損傷。在土三七所致肝竇阻塞綜合征患者血液中，可以檢測(cè)到吡咯-蛋白加合物和被細(xì)胞色素P450 3A酶氧化的活性代謝產(chǎn)物；長(zhǎng)期飲用石蠶茶的患者血清中可以檢測(cè)到抗微粒體環(huán)氧化物酶水解酶的抗體。這些在服用草藥時(shí)特有的物質(zhì)也許在其相關(guān)的DILI發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。但是，患者血液中存在這些物質(zhì)并不總是形成DILI。

綜上所述，遺傳因素影響著藥物代謝的各個(gè)步驟及通路，包括藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)子、細(xì)胞凋亡以及適應(yīng)性和固有免疫反應(yīng)等。因此通過(guò)研究基因多態(tài)性與DILI的關(guān)系，會(huì)使藥物治療更加符合個(gè)體化需求、更加精準(zhǔn)。這不僅確保了藥物療效，也使藥物帶來(lái)的毒副作用明顯減少?；蚨鄳B(tài)性檢測(cè)很可能成為預(yù)防DILI和減少藥物毒副作用的潛在檢測(cè)方法。